Mol Psychiatry丨致幻剂治疗成瘾新进展：赛洛西宾降低海洛因寻求行为

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2021年，美国发生的10万多例过量死亡中，有一半以上是阿片类药物滥用造成的。阐明可能减少阿片类药物使用和维持戒断的新机制仍然是减少阿片类药物相关滥用事件的重要和关键目标。

2024年10月21日，美国费城坦普尔大学Stephanie E. Daws团队在Molecular Psychiatry上发表题为《Psilocybin reduces heroin seeking behavior and modulates inflammatory gene expression in the nucleus accumbens and prefrontal cortex of male rats 》的论文，该研究首次表明，迷幻剂能减少海洛因渴求，在强制戒断模型中也是如此。因为赛洛西宾是一种5-HT2AR激动剂，这些结果表明，调节5-HT2AR信号通路可能对于维持远离阿片类物质成瘾或减少与阿片类物质相关的渴望行为至关重要。

• 赛洛西宾减少了海洛因的寻求，但没有减少吸食量

为了研究赛洛西宾在停止阿片类药物使用和维持长期戒断阿片类药物寻求行为方面的潜在治疗效果，作者首先测试了赛洛西宾对海洛因自身给药SA的影响。基于先前的观察，5-HT2AR激动剂可能会降低阿片类药物的动机，作者假设赛洛西宾可能会减少海洛因的服用。随机方差分析显示，与对照组相比，无论是杠杆按压还是输注，任何剂量的赛洛西宾治疗都没有显著影响。同样，在D9-11期间，当大鼠接受赛洛西宾预处理时，海洛因SA的杠杆反应和输注没有差异。

接下来，作者研究了赛洛西宾对海洛因寻求和强制戒断后复发的影响。在第一次复发试验中，与0.1 mg/kg和1 mg/kg组相比，3.0 mg/kg赛洛西宾组大鼠的活跃杠杆按压明显减少，与载药组相比有减少的趋势。在第三次复发试验中，3 mg/kg赛洛西宾处理大鼠的主动杠杆反应明显低于对照和0.1 mg/kg处理大鼠。因此，用3.0 mg/kg赛洛西宾预处理可以减少海洛因强制戒断后的复发。这些数据表明，3.0 mg/kg赛洛西宾激活5-HT2AR可能有利于减少戒断后的未来海洛因寻求行为。

• 5-HT2AR拮抗剂酮色林可能增加海洛因摄入和寻求

为了更深入地了解5-HT2AR信号对海洛因SA和复发的影响，作者用广泛使用的5-HT2AR拮抗剂酮色林和选择性更强的拮抗剂volinanserin进行了相同的实验。与对照大鼠相比，在使用酮色林之前或之后，杠杆反应或海洛因输注没有差异。在戒断17D后，大鼠在连续三天的复发试验前15分钟接受0.1、1或3.0 mg/kg酮色林的IP注射。在所有三个复发试验过程中，杠杆按压的RM-ANOVA显示3mg /kg酮色林的显著主效应，以及3mg /kg酮色林治疗对非活跃杠杆反应的显著主效应。因此，在3.0 mg/kg剂量下，酮色林可能加剧海洛因寻求，这与海洛因SA期间观察到的杠杆按压和输液增加一致。

酮色林作为5-HT2AR拮抗剂被广泛应用于行为药理学，尽管它在5-HT2CR上也有一定的活性。鉴于这一事实，再加上已发表的研究表明5-HT2CR拮抗剂可能有助于减少药物寻找，作者选择使用更具选择性的5-HT2AR拮抗剂volinanserin重复作者的研究。实验数据使作者得出结论，在线索诱导的复发之前，5-HT2AR的拮抗作用增强了海洛因寻求行为。

• 单次暴露于赛洛西宾会改变PFC转录组

为了了解赛洛西宾介导的海洛因寻求抑制的分子机制，作者测量了急性暴露于赛洛西宾后PFC基因mRNA表达。结果显示，3.0 mg/kg赛洛西宾调节PFC中314个基因的表达，酮色林调节214个基因的表达。给予小鼠3.0mg/kg的凯坦塞林/赛洛西宾后，在前额叶皮层中，阻断了90%以上由赛洛西宾调节的基因的表达。给予小鼠1.0mg/kg的赛洛西宾后，仅调节了177个基因的表达。在多个条件下调节的基因的文氏图显示，3.0mg/kg凯坦塞林/赛洛西宾的联合应用阻断了凯坦塞林特异性或赛洛西宾特异性基因，但有90个基因是两种药物组合的独特调节。相反，对3.0 mg/kg 赛洛西宾与3.0 mg/kg 凯坦塞林或3.0 mg/kg 赛洛西宾/凯坦塞林与3.0 mg/kg 赛洛西宾单独进行RRHO分析显示，与单纯给予赛洛西宾相比，给予凯坦塞林会阻断PFC基因表达。有趣的是，对3.0 mg/kg 赛洛西宾/凯坦塞林与3.0 mg/kg 凯坦塞林单独进行RRHO分析表明，赛洛西宾可能无法对抗凯坦塞林的许多作用。

• 单剂量赛洛西宾预处理减少了线索诱导的海洛因寻求

在3.0 mg/kg剂量下，赛洛西宾介导的海洛因寻求减少是一个有趣的发现，因为赛洛西宾已被认为是治疗物质使用障碍（SUD）患者的潜在有效、低风险、持久的治疗工具，仅一次暴露赛洛西宾就具有持久的行为影响。为了进一步探讨赛洛西宾对海洛因寻求的影响，作者评估了单次赛洛西宾暴露对海洛因复发的时间方面的影响。复发试验期间主动杠杆反应的单因素方差分析显示，4或24小时前单次暴露于3 mg/kg裸盖头素足以显著减少强迫戒断后线索诱导的海洛因寻求行为。在复发试验中，治疗组之间无显著差异。

• 选择性抑制PFC中的Il17a足以减少海洛因复发

在多个分子分析中，作者确定了赛洛西宾对Il -17信号通路的调节，作者假设IL-17a信号可能在赛洛西宾下游发挥作用，以减少海洛因寻求行为。为了开始探索这一假设，作者在海洛因复发期间选择性地减少了PFC中的IL-17a信号。PFC选择性输注IL-17a抗体可显著降低复发试验期间海洛因寻求行为，通过降低主动杠杆反应来测量。在复发试验中观察到无活性杠杆反应无差异。在复发试验后90分钟内收集大鼠大脑，测量PFC中Fos mRNA的表达。IL-17a抗体注入大鼠PFC后，PFC中Fos活性降低，但无统计学意义。然而，相关分析显示，IL-17a抗体输注后PFC中Fos mRNA表达与复发试验期间的主动杠杆反应呈显著负相关。这些数据表明，PFC中Fos mRNA的减少与强迫戒断后海洛因复发的减少有关。

总结

临床前和人体研究表明，赛洛西宾可以减少持续的适应不良行为，包括尼古丁和酒精的寻求。阿片类药物领域缺乏此类研究。赛洛西宾是5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）的激动剂，5-HT2AR受体是调节药物寻找的靶点，有证据表明5-HT2AR激动剂可能会抑制阿片类药物的动机。

作者试图研究赛洛西宾在海洛因自身给药（SA）大鼠模型中介导阿片类药物使用停止和维持长期戒断阿片类药物寻求行为的治疗效果。赛洛西宾没有改变海洛因的摄入量，但在复发试验前4-24小时单次暴露于3.0 mg/kg赛洛西宾会减弱线索诱导的海洛因寻求。相反，5-HT2AR拮抗剂加重海洛因复发。为了开始阐明赛洛西宾的作用机制，drug-naïve大鼠接受赛洛西宾和/或酮色林治疗，并在24小时后从前额叶皮质（PFC）收集组织进行rna测序。3.0 mg/kg赛洛西宾在PFC中调节的基因比1.0 mg/kg多2倍，包括参与细胞骨架和细胞因子信号传导的基因。酮色林阻断了90%以上的赛洛西宾调控基因，包括IL-17a细胞因子受体Il17ra。据报道，迷幻化合物具有抗炎特性，因此，作者使用基因表达阵列来测量显示赛洛西宾介导的海洛因寻求抑制的动物PFC中的趋化因子/细胞因子分子。赛洛西宾调节4个基因，包括Il17a，以及与复发行为相关的基因子集。选择性抑制PFC IL-17a足以减少海洛因复发。作者得出结论，赛洛西宾减少海洛因复发，并强调IL-17a信号作为赛洛西宾的潜在下游途径，也减少海洛因寻求。

https://doi.org/10.1038/s41380-024-02788-y

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