STM丨基质重塑对MAPK抑制剂在胰腺癌耐药中的调控机制及其应用研究

胰腺癌被誉为“癌症之王”，是最致命的恶性肿瘤之一。患者对现有治疗手段表现出高度耐药性。近年来，靶向疗法在临床前实验中取得显著进展，但由于患者对靶向治疗迅速产生耐药性，这一疗法未能达到理想效果。目前已知超过90%的胰腺癌病例携带突变的KRAS基因。KRAS突变可持续激活多种下游信号通路，包括MAPK、PI3K和p65，这些通路是胰腺癌发生、发展和转移的关键驱动因素。同样，靶向KRAS及MAPK通路的抑制剂也常导致耐药性。许多研究聚焦于肿瘤内源性因素介导的耐药机制，例如RAS/MAPK抑制剂可能导致MAPK信号通路重新激活或其他旁系通路的上调，包括自噬、AKT和YAP信号通路等。然而，胰腺癌的致密纤维化基质中包含大量肿瘤相关成纤维细胞（CAFs） 、免疫抑制细胞及多种细胞外基质，成纤维细胞被认为是胰腺癌治疗耐受的重要因素之一。它们对肿瘤细胞原癌基因相关通路的调节作用，可能导致对RAS/MAPK抑制剂的耐药性，而这一调控机制尚未得到充分阐明。因此，深入研究基质重塑与胰腺癌KRAS/MAPK通路之间的互动机制，对于发现针对CAFs的靶点以克服靶向治疗的耐药性至关重要。

2024年10月26日，圣路易斯华盛顿大学的David DeNardo团队与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Gregory Beatty团队在Science Translational Medicine杂志上发表了题为Reprogramming overcomes resistance to RAS-MAPK inhibition to improve pancreas cancer responses to cytotoxic and immune therapy的研究论文 （第一作者：柳秀汀） 。DeNardo团队长期致力于研究微环境在胰腺癌治疗中的作用机制。先前的研究表明，阻断FAK信号通路可以改变成纤维细胞的表型和功能，减少胰腺癌基质的沉积，从而增强多种治疗效果，包括放疗和JAK/STAT3抑制剂。本研究发现，肿瘤相关成纤维细胞分泌的生长因子（FGF-1）持续激活肿瘤细胞中的MYC蛋白，从而降低MAPK抑制剂的疗效。采用FAK和MAPK双重抑制策略，不仅降低了肿瘤细胞中MAPK/MYC信号通路的激活，抑制了肿瘤细胞的增殖，还减少了成纤维细胞的浸润和活性，并显著激活了抗肿瘤免疫反应，从而抑制了肿瘤的发展，提高了胰腺癌模型的生存率。该联合治疗与化疗和免疫治疗产生了协同作用，为胰腺癌的治疗提供了新思路。此外，基于这一研究，FAK/RAF-MEK抑制剂联合化疗治疗胰腺癌的临床试验正在包括华盛顿大学在内的多所院校进行，有望为胰腺癌患者带来更多有效的治疗选择。

为了研究肿瘤间质对RAS/MAPK信号通路的调控作用，作者首先采用多重免疫组化染色法分析小鼠胰腺癌组织中pERK （RAS/MAPK激活标志物） 的分布水平，发现高表达pERK的肿瘤细胞主要集中在CAF （肿瘤相关成纤维细胞） 富集的区域。此外，体外实验也证明了CAF能够激活胰腺癌细胞中的MAPK信号通路，从而证明了CAF在调控肿瘤细胞RAS/MAPK信号通路中的重要作用。随后，作者在体内和体外实验中使用RAF-MEK抑制剂来阻断MAPK的激活。在体外实验中，当胰腺癌细胞摄取MAPK抑制剂后，RAS/MAPK/MYC信号轴显著关闭；然而，在富含肿瘤基质的KPC小鼠胰腺癌模型中，虽然MAPK抑制剂能够降低pERK的表达，却无法下调其下游蛋白MYC的表达。由此推测，CAF可能通过影响胰腺癌细胞中其他旁系通路来激活MAPK下游效应蛋白，从而导致耐药性的产生。

随后，作者通过阻断FAK信号通路来调节细胞间质，并与RAF-MEK抑制剂联合治疗胰腺癌。该联合策略在多种胰腺癌模型中显示出显著的治疗效果，包括明显延长小鼠生存期和降低肿瘤负荷。这一策略不仅减少了肿瘤组织中CAF的数量，还显著降低了细胞外基质的沉积。单细胞测序分析表明，阻断FAK信号通路可促使CAF亚型从MyCAF转化为iCAF，且FAK抑制剂显著下调成纤维细胞生长因子 （FGF-1） 的分泌。FGF-1通过上调胰腺癌细胞中的AKT/GSK3b通路，抑制MYC蛋白的降解，从而使肿瘤细胞对MAPK抑制剂产生耐药性。因此，抑制CAF中的FAK信号通路通过降低FGF-1的分泌，与MAPK抑制剂产生协同作用，增强了胰腺癌的治疗效果。

除了对CAF的调控作用之外，FAK与MAPK双重抑制所产生的抗肿瘤效果也部分依赖于T细胞的抗肿瘤免疫反应。有趣的是，联合治疗并未增加肿瘤组织中CD4和CD8 T细胞的数量，但却增强了效应T细胞的功能，包括增殖、细胞毒性以及CD8 T细胞与树突细胞之间的相互作用。同时，在接受联合治疗后，其他免疫抑制的髓系细胞在肿瘤组织中的数量显著降低，且整个免疫系统的干扰素反应显著增强，炎性信号通路明显下调。这些结果证明了该联合治疗能够有效诱导抗肿瘤免疫反应。

化疗是治疗胰腺癌的重要手段，研究者发现吉西他滨通过激活胰腺癌细胞的MYC通路导致耐药。因此，作者采用联合FAK、 MAPK抑制剂与化疗药物治疗胰腺癌，结果显示该联合策略显著延长了小鼠的生存期，并降低了肿瘤转移。同时，联合治疗显著诱导了抗肿瘤免疫反应，增加了细胞毒性CD8 T细胞在肿瘤相关淋巴结和肿瘤组织中的数量与功能。且这一联合治疗显著提升了免疫治疗的抗肿瘤效果。基于此研究，FAK/RAF-MEK抑制剂联合化疗药物治疗胰腺癌的临床试验正在美国多所医院展开，旨在进一步探索与抗肿瘤反应相关的生物标记物。

综上所述，CAF分泌的FGF-1被胰腺癌细胞摄取后，激活AKT/GSK3b/MYC信号轴引起胰腺癌对MAPK抑制剂产生耐受作用。而阻断FAK信号通路，通过降低CAF中FGF-1的分泌从而与MAPK抑制剂协同治疗胰腺癌。且此联合策略可显著提升化疗和免疫治疗的响应。这些发现强调了肿瘤微环境在靶向治疗耐受中的重要作用及探索调控基质细胞的靶点的重要意义。

圣路易斯华盛顿大学的 David DeNardo教授及宾夕法尼亚大学的佩雷尔曼医学院的Gregory Beatty教授为本论文的共同通讯作者。圣路易斯华盛顿大学的讲师柳秀汀为本论文的第一作者。圣路易斯华盛顿大学的Kian Lim与北卡罗来纳大学的Kirsten Bryant及Verastem Oncology的Silvia Coma，Jonathan Pachter教授为该研究提供了重要支持和指导。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.ado2402

制版人：十一

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