中国科学技术大学郭昌教授课题组Angew：电催化吲哚、吡咯和呋喃的不对称交叉脱氢杂芳基化反应

导读

手性的杂环化合物在全合成、制药、农用化学品和材料科学方面具有许多重要的应用价值（图1a）。α-杂芳环羰基框架具有独特的结构性质，在许多生物活性化合物中具有突出特征。因此，从简单易得的杂环化合物出发，直接采用氧化交叉脱氢的方式来构建α-杂芳环羰基化合物是具有重要的研究意义和应用价值。然而，传统的氧化脱氢过程需要使用大量的氧化剂，并且伴随着大量化学废弃物的产生（图1b）。因此，开发一种有效的不对称催化体系，来解决反应物极性匹配和立体选择性控制具有重要意义。

电化学合成方法能够直接利用电能来实现复杂多样的化学反应，从而避免了化学氧化剂和还原剂的使用，是一种绿色环保且富有前景的有机合成方法。然而，开发一类新型单电子氧化交叉脱氢偶联反应实现杂环和羰基化合物C-C键的不对称高效构建仍存在许多难题。特别是如何可控实现自由基阳离子中间体的生成、吲哚等杂环化合物C2/C3反应位点的区域选择性和反应的立体选择性等。

近年来，中国科学技术大学郭昌教授课题组成立以来一直从事电化学催化不对称合成研究，设计并合成了一系列高性能新型手性催化剂，结合电化学活化反应底物，促进关键自由基中间体的生成并实现手性控制，发展高效、原子经济性和环境友好型的绿色有机合成化学（ J. Am. Chem. Soc. 2024 , 146 , 14864; Nat. Commun. 2024 , 15 , 4477; J. Am. Chem. Soc. 2024 , 146 , 1522; Nat. Synth. 2023 , 2 , 1184; Nat. Commun. 2023 , 14 , 6749; Sci. Adv. 2022 , 8 , eadd7134; Angew. Chem. Int. Ed. 2022 , 61 , e202210632; CCS Chem. 2021 , 3 , 338; Angew. Chem. Int. Ed. 2020 , 59 , 12612; Angew. Chem. Int. Ed. 2019 , 58 , 6999）。

近日，该团队在电化学催化不对称合成研究领域再次取得进展，报道了一种镍催化阳极氧化策略，通过电化学单电子氧化生成吲哚、吡咯和呋喃等杂环自由基阳离子中间体和手性催化剂结合的α-羰基自由基物种，实现了羰基α-位C-H/C-H不对称交叉脱氢杂芳基化反应（图1e）。理论计算表明，镍催化剂结合的手性羰基化合自由基中间体的原子自旋主要位于羰基的α位（图1c），吲哚自由基阳离子中间体的C3位比C2位表现出更高的自由基特征，而吡咯和呋喃的自由基特征更主要集中在C2位（图1d）。

图1. 反应的设计

作者首先以N-甲基吲哚 1a 和酰基咪唑化合物 2a 作为反应底物，并以奎宁环作为碱，二茂铁作为反应媒介，在DCM/TFE = 9/1的混合溶剂中以5.0 mA的恒定电流电解（图2）。当使用手性二胺配体 L6 时，成功地以11%的收率和较低的ee值得到目标产物 3a 。随后，对配体进行筛选，当使用配体 L8 时，能够以82%的产率和96% ee的对映选择性得到最佳的结果。值得注意的是，空气、催化剂、碱、反应媒介和电流对反应的影响较大，使用无机碱碳酸铯和弱碱2,6-二叔丁基吡啶时，该反应的产率减低，但对映选择性保持不变（图2，entries 2-11）。

图2. 条件筛选

在确定了最佳的反应条件后，作者对反应的底物普适性进行了探究（图3）。实验结果表明，吲哚氮原子带有不同保护基时，均能以较高的产率和优异的立体选择性得到偶联产物（ 3a - 3g ）。反应可以兼容具有不同电性取代基的吲哚，以中等到优秀的产率和高对映选择性得到相应产物（ 3h - 3q ）。值得注意的是，分子内的脱氢偶联反应也能顺利发生（ 3r ）。随后，作者对酰基咪唑底物进行了拓展。具有直链、支链和环状烷烃取代基的酰基咪唑底物都能在温和的条件下进行反应，以65-87%的收率和90-98% ee的对映选择性得到相应的偶联产物（ 3s - 3w ）。同时，天然羧酸和药物活性分子，包括油酸、奥沙普秦、TUG-424、苯丁酸氮芥和胆酸等衍生的一些结构复杂的底物，也可以顺利参与该反应。这些结果表明了该合成方法学在复杂生物活性分子的后期修饰中的潜在用途。

图3. 吲哚以及酰基咪唑底物拓展

接下来，作者对于吡咯的底物范围进行了探究。如图4所示，具有不同氮取代基的吡咯衍生物，能以高产率和优异的对映选择性得到C-2位偶联产物（ 5a - 5c ）。值得注意的是，多种单取代和双取代的吡咯化合物也能顺利参与反应，并得到C-2位偶联产物。此外，2,5-二取代的吡咯化合物，能够以74%的产率和95% ee的对映选择性得到C-3位反应产物。为了扩展底物范围，作者对呋喃进行了一系列底物研究。研究表明，不同类型的3-取代呋喃对反应的结果影响较小，均能够顺利得到C-2位的偶联产物（ 7a - 7h ）。此外，2取代和2,4-二取代的呋喃衍生物也能够选择性的在C-5位发生反应，得到相应的偶联产物（ 7i - 7m ）。不同的芳烃对反应有着显著的影响，例如：噻吩、吡啶和异喹啉等无法使反应正常发生。

图4. 吡咯和呋喃底物探究

随后，作者对该反应的应用价值进行了探究。首先，作者进行了放大量反应，能够以97%的产率和97% ee的对映选择性得到目标产物 3e 。随后，经过简单的化学转化，可以将产物转化为相应的酮、酯、醇和羧酸衍生物。为了验证该反应在合成上的应用，作者实现了(-)-COX-2 inhibitor、(+)-acremoauxin A以及(+)-pemedolac的高效不对称全合成，并且对映选择性均保持不变（图5）。

图5. 转化与应用

为了阐明反应的机制，作者开展了一系列的反应机理研究（图6a-c）。作者首先利用循环伏安实验来确认氧化还原媒介二茂铁在反应中的重要作用。实验表明，镍络合物结合的烯醇中间体在碱的作用下，具有相对较低的起始电位（大约+0.51 V），而 N -甲基吲哚、 N -甲基吡咯和3-苯基呋喃的起始氧化电位分别约为+0.95 V、+0.94 V和+1.30 V，均高于二茂铁。另一方面，通过添加不同浓度的镍络合物，可以观察到二茂铁的氧化峰强度的增加和还原峰的消失，表明Fc+ 和镍络合物结合的烯醇中间体之间存在电子转移。进一步的实验表明，向二茂铁中添加化合物 1a 、 4a 或 6a 均不会产生催化电流，作者认为Fc + 直接氧化杂芳族化合物的可能性较低，该类底物均在阳极发生氧化过程。因此，通过两种独立的氧化活化过程，能够使镍结合的α-羰基自由基和吲哚自由基阳离子中间体之间的生成速率相匹配，从而确保反应的有效进行。随后，通过自由基捕获实验，证实了反应过程中镍络合物结合的α-羰基自由基中间体和吲哚自由基阳离子中间体的生成。

基于机理研究的综合结果，作者提出了合理的催化机理（图6d）。首先，吲哚等杂环化合物在阳极氧化生成自由基阳离子中间体 I 。同时，2-酰基咪唑和镍催化剂相结合并在碱性条件下生成烯醇化合物 II 。中间体 II 通过SET途径被阳极生成的二茂铁阳离子氧化，产生镍配位自由基中间体 III 。最后，镍结合的α-羰基自由基 III 与阳极生成的吲哚基阳离子 I 的发生立体选择性交叉偶联，β-氢消除后得到偶联产物 3 并完成催化循环。

图6. 机理研究

总结

在该工作中，郭昌教授课题组发展了一种不对称电化学交叉脱氢偶联反应，温和高效地实现了手性α-羰基杂环化合物的对映选择性合成。该方法具有高区域选择性、优异的对映选择性、良好的产率和出色的官能团容忍性，为合成多样性的生物活性分子提供了一个可靠的平台。这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是中国科学技术大学博士后梁康，通讯作者为中国科学技术大学郭昌教授。

文献详情：

Enantioselective Electrocatalysis for the Cross-Dehydrogenative Heteroarylation of Indoles, Pyrroles, and Furans

Kang Liang, Ning Li, Minghao Liu, Jin Song, Chang Guo

Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202415723.

https://doi.org/10.1002/anie.202415723

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