10年阻断1200余种遗传病传递，乔杰团队：打开胚胎发育失败的“黑匣子”

摘要：了解人类胚胎发育机制后，才能进行个体的精准防治。

社会老龄化加速的同时，近年来，生育意愿低迷、育龄人口减少等现象常被大众提及并引发担忧。据调查，晚婚晚育、不良生活方式、生殖健康保护缺失、不孕不育等诸多因素，都使得人口生育力水平在全球范围内呈持续衰减状态。在2024世界顶尖科学家论坛开幕式主旨演讲上，2024年联合国教科文组织国际生命科学研究奖得主、中国工程院院士乔杰带来关于“人类胚胎发育机制解析与健康生育”的讨论。她直言，作为国家基础性、全局性和战略性问题，人口结构的良性、均衡发展是保障国家经济和社会发展的核心支撑，“生育总和达到2.1才能完成一个世代更替，但这一数值在亚洲，尤其是东亚地区面临跌破警戒线的困境。”

在主观生育意愿因素之外，亦有大量家庭因“不能生”而感到遗憾。近半个世纪以来，全球辅助生殖技术为众多不孕不育家庭解决了困扰，但临床妊娠率仍徘徊在约40%，活产率约30%，该技术尚面临着发展瓶颈和挑战。

辅助生殖技术研究亟待机制性突破

“目前，我国出生缺陷率持续处于5.6%的较高水平。随着人口老龄化和生育年龄不断延迟，解决高龄女性生育问题成为目前和后续很长一段时期生殖医学面临的主要课题。”乔杰介绍，在围绕配子胚胎、子宫内膜及母体环境进行基础和临床研究以及诊疗技术研发时，生理和病理性衰老是越来越重要的侧重点。

1978年7月2日，全球首个通过体外受精技术诞生的婴儿在英国诞生。通过帕特里克·斯特普托（Patrick Steptoe）和罗伯特·爱德华兹（Robert Geoffrey Edwards）两位医生的协助，因输卵管问题无法自然受孕的母亲进行了体外受精助孕。罗伯特·爱德华兹因其在试管婴儿技术领域的贡献，于2010年获得诺贝尔生理学或医学奖。

十年之后，1988年，大陆地区首例试管婴儿出生，历经30余年的发展，目前我国已成为全球辅助生殖技术（ART）服务周期数最多的国家，2020年已超过130万。“但在许多治疗中，我们并不清楚为何会产生不良妊娠，哪怕是年轻女性，也会有反复自然流产的病例。了解人类胚胎发育机制后，才能进行个体的精准防治。”

乔杰说，在基础研究上，从配子、胚胎到胎儿发育全过程的生理和病理机制研究方面，需要更灵活应用前沿分子和细胞生物学技术；在产学研结合上，对拥有自主知识产权的生殖健康新技术、新产品的研发也需要抓紧布局，提高在全球市场的竞争力。

打开胚胎发育关键阶段的“黑匣子”

作为研究者，同时也是临床医师，乔杰近年来接触到的患者群体不断扩大。在其工作的北京大学第三医院生殖中心，自2016 年开始，不孕不育门诊量年均高达60万人次。2014年9月19日，全球首例经MALBAC基因组扩增高通量测序，进行单基因遗传病筛查的试管婴儿在该院诞生，标志着我国胚胎植入前遗传诊断技术已处于世界领先水平。该技术成果由乔杰团队与谢晓亮、汤富酬团队共同完成，基于MALBAC技术的胚胎多重诊断（MARSALA）技术，极大提高了单基因病胚胎着床前遗传学检测（PGT-M）的准确性和成功率，为因遗传问题而面临生育挑战的家庭打开了希望之门。

近10年来，乔杰团队继续与生物学、化学等学者团队进行合作，在遗传学、表观遗传学等方面不断探索。目前，其PGT-M项目已收入组1800个家系，涉及近700种遗传病，帮助420余对夫妻拥有了健康后代，并建立成熟、完整的辅助生殖全流程体系。截至2024年9月，MARSALA技术已累计检测家系逾1万、检测胚胎数逾5万，阻断了1200余种遗传病的代际传递，并成功推广至国内外110余家机构，为超过6000个遗传病家庭实现了生育健康新生儿的愿望。

“在阻断疾病之后，胚胎着床是发育过程中的里程碑事件，也是人类早期流产的重要原因之一。但着床发生在受精卵形成后一周左右，获得生理状态下的人类胚胎是非常困难的，其分子动态始终难以破解。”乔杰介绍，近年来，团队与汤富酬课题组再次合作，利用单细胞转录组学、DNA甲基化组学和体外模拟胚胎着床方法，在全球范围内首次重构了人类胚胎着床过程中的分子规律，打开了这一关键发育阶段的“黑匣子”。研究发现，甲基化在特定细胞谱系的发育中有重要作用，与基因组转录共同决定着细胞的发育潜能，将在为多能干细胞分化与发育研究提供重要线索。

“在中国，‘好’字由女、子组成，如今也承载着许多家庭对养育的美好期待。”乔杰说，一步步研究带来的不仅是更多生命的茁壮成长，更是医学智慧与人类情感交织共融的美好篇章。我们期待更多青年学者共同攻克科研难题，为人口安全和经济社会的可持续发展提供强有力的科技支撑。”