施一公团队&宿强团队合作揭示过敏反应关键机制

来源：西湖大学

也许是生命本身就是敏感的，才会有那么多过于免疫的反应。

过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎，这些过度免疫引发的疾病无疑经常会出现在你我身上，或者身边。

北京时间 2024 年 10 月 23 日 23 时，西湖大学未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室施一公团队和深圳医学科学院宿强团队合作在《自然》(Nature) 上发表了题为《IgE 介导的高亲和力受体激活的分子机制》的研究论文。

该研究首次报道了人源 IgE 高亲和力受体 (FcεRI) 的二聚化结构，并通过多种生化、细胞和流式实验，证明了 IgE 结合能诱导受体从二聚体转变为单体，同时揭示了这种构象变化对受体激活的影响。

这一发现不仅为理解 IgE-FcεRI 在过敏反应中的关键机制提供了重要见解，也为开发新型抗过敏疗法开辟了新的方向。

论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08229-8

IgE 与过敏反应 | TITLE

IgE 是过敏反应的核心免疫球蛋白，其与高亲和力受体 FcεRI 的相互作用至关重要。

FcεRI 由 FcεRIα、FcεRIβ 和 FcεRIγ 亚基组成，其中 α 亚基负责识别 IgE，β 和 γ 亚基则在受体激活后启动下游信号通路。FcεRI 在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高表达，形成 αβγ2 四聚复合物。

过往研究认为，过敏原诱导 IgE 结合的 FcεRI 发生交联，引起肥大细胞的脱颗粒反应，推动过敏性疾病的发生。而靶向破坏 IgE 与 FcεRI 结合的药物被认为是有效的抗过敏治疗策略。

尽管 IgE 与 FcεRI 的识别机制已被研究得较为清晰，但关于 FcεRI 的跨膜区的研究仍较为薄弱。研究表明，IgE 与 FcεRI 结合不仅影响受体激活，还影响肥大细胞的存活、分化和成熟，而 IgE 诱导 FcεRI 激活的具体分子机制仍不明确。

二聚体的 「 钥匙 」 | TITLE

IgE 介导 FcεRI 复合物激活的工作模型

研究团队设计了一系列实验，结合生化、细胞和免疫等多种技术，揭示了 FcεRI 在生理状态下以二聚体形式存在。

二聚体，顾名思义，就是两个相同的单体，「 拼合 」 在一起。

首先，通过分析型超速离心 (AUC) 和非变性聚丙烯酰胺凝胶 (Native-PAGE) 分析，研究团队发现 FcεRI 复合物存在单体 (αβγ2) 和二聚体 [(αβγ2)2] 两种状态。

此外，荧光寿命成像显微镜-荧光共振能量转移 (FLIM-FRET) 技术也检测到了在细胞膜上 FCERI 之间距离很近，很有可能肩并肩地以二聚体的形式存在。

后续研究表明，FcεRI 的二聚化是由 α 和 γ 亚基在细胞内形成的四螺旋束界面介导的，胆固醇样分子在稳定二聚体过程中发挥了重要作用。

进一步，研究团队通过体外生化和体内细胞实验，证实 IgE 结合能够促使 FcεRI 从二聚体状态转变为单体形式。

IgE 的结合，像一把钥匙，成为打开二聚体的关键。

从结构角度看，二聚化的 FcεRI 不利于下游信号的激活，而 IgE 结合的 FcεRI 则以单体形式存在，这种构象转变有助于暴露 FcεRIβ 和 FcεRIγ 亚基胞内段的 ITAMs，从而更有效地激活下游信号通路。

此后，研究团队构建了多种稳转细胞系，包括野生型 (WT-FcεRI)、组成型二聚体 (GCN4-FcεRI) 和阴性对照 (DA-FcεRI)。利用流式细胞术、RNA 测序 (RNA-seq)、qPCR 等多种实验手段，系统验证了不同状态下 FcεRI 激活效应的差异。

最终，团队提出了 IgE 介导 FcεRI 复合物激活的工作模型，为理解 IgE 与 FcεRI 的相互作用及其在过敏反应中的作用提供了全新视角。

该研究得到了审稿人的高度评价，他们认为 FcεRI 二聚体的发现为 IgE-FcεRI 的功能研究提供了关键机制见解，并称赞此工作为未来抗过敏疗法研究奠定了重要基础。这一突破性发现，不仅为理解过敏性疾病的发病机制提供了新的视角，也为开发针对 IgE-FcεRI 相互作用的治疗策略提供了科学依据。

致 谢

西湖大学访问人员陈梦莹（清华大学已毕业博士生）为本研究的唯一第一作者，西湖大学未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室施一公教授和深圳医学科学院特聘研究员宿强（原西湖大学助理研究员）为该文章的共同通讯作者。本研究获得了科技部、国家自然科学基金委、西湖教育基金会、西湖大学未来产业研究中心和西湖实验室的相关经费支持；同时得到了西湖大学未来产业研究中心生命原理技术平台、超级计算技术平台的技术支持。

西湖大学施一公课题组

课题组主要运用结构生物学、生物化学及生物物理手段研究与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能，以及细胞内生物大分子机器的结构与功能。同时，课题组计划在神经生物学、细胞生物学和生物化学方向开展交叉学科的探索性研究。

目前正在招聘博士后若干名，点击下方链接查看详细应聘要求，欢迎积极进取、对前沿科学探索有浓厚兴趣的有志之士加入团队！

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深圳医学科学院宿强课题组

宿强，特聘研究员、博士生导师。2019 年获清华大学博士学位，之后以博士后身份加入西湖大学施一公教授实验室；2023 年 7 月转为助理研究员。2024 年 5 月加入深圳医学科学院，组建了结构免疫生物学实验室。宿强课题组主要运用生物化学、免疫学、细胞生物学及结构生物学等多种技术手段，探索重要免疫受体的工作原理。团队致力于基于免疫受体的工作机制，设计并优化具有新表型的免疫受体配体，期望将其应用于免疫治疗，从而推动新一代免疫疗法的发展。

宿强研究员（suqiang@smart.org.cn）已在《自然》、《科学》等杂志上发表 10 篇文章，包括解析完整 B 细胞受体结构（2022，Science）、解析完整 γδ T 细胞受体结构（2024a，Nature）以及解析完整 Fc 受体结构（2024b，Nature）。长期招聘博士后，欢迎科研积极、充满进取精神的研究人员加入团队。

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