广东
尽管酰胺与烯烃的[3+2]环化已有初步的研究（局限于二级酰胺与桥环烯烃，图1a），但相应的自由基型[3+2]环化反应还未被研究，其中有两个重要的因素。第一是：酰胺难以被单电子还原而启动自由基反应；第二个是，酰自由基与烯烃的反应往往以氢原子转移（HAT）或单电子转移（SET）结束，发生加成反应（图1b），难以进一步环化。
近日，中山大学赵德鹏团队报道了首例芳酰胺与烯烃的自由基型[3+2]环化反应（图1c）。为了克服上述两个挑战，他们以亚胺盐为关键中间体进行了对应的设计。第一，采用亲电活化策略，原位将酰胺转化为易还原的亚胺盐，在温和条件下引发自由基。第二，在反应中间体中，芳环受亚胺盐的吸电子效应影响，自身电子云密度降低，与亲核性自由基反应性增强，从而实现环化，而不是广泛报道的加成后生成直链酮的反应。
图1 酰胺与烯烃的[3+2]环化，酰基自由基与烯烃的加成
在最优条件下，作者考察了底物范围（图2）。在芳酰胺方面，反应对各种取代模式的芳环和酰胺均适用（3a-3z）；在烯烃方面，末端烯烃、部分内烯烃和环烯烃均可以转化为目标产物（3al-4i），反应兼容F、Cl、Br、 I、MeO、酯基、氰基、磺酰胺、醚、胺等官能团，对酰胺具有较高的选择性。值得一提的是，作者直接分离出一批亚胺盐产物（4a-4i），为反应过程的理解提供了证据，同时为方法的进一步应用提供了基础。
图2 部分底物
在底物扩展的基础上，作者进行了产物衍生化和方法的应用研究（图3）。首先，作者进行了原位衍生化，一锅法合成了烯胺和胺（图3a）。然后作者对亚胺盐产物和酮产物分别进行了衍生化，包括氟代、扩环、稠环衍生、合成抑制剂等（图3b）。最后，作者将方法应用在活性分子的后期结构修饰中（图3c）。
图3 产物衍生化
为了验证反应机理，作者进行了自由基捕捉实验（图4a）、氢氘转移实验（图4b）、自由基串联实验（图4c）和动力学同位素实验（图4d），充分验证了各个反应中间体的存在，为反应机理的提出提供了坚实的基础。
图4 机理实验
在以上机理实验、产物结果和前期文献的基础上，作者提出了如下反应机理（图5）。首先，芳酰胺与三氟甲磺酸酐（Tf2O）作用，原位生成亚胺盐A，A与激发态光催化剂（*IrIII）发生单电子转移（SET）被还原成亚胺盐自由基B，光催化剂则被氧化成IrIV；随后B与烯烃加成，生成自由基中间体C，接着发生分子内加成生成中间体D，D与氧化性的IrIV单电子转移形成正离子中间体E，同时光催化剂被还原成IrIII进入下一个催化循环；然后E脱质子得到亚胺盐产物4。最后，在碱作用下，4异构化成烯胺F，并于酸性条件下水解得到1-茚酮产物3。
图5 可能的机理
在该工作中，作者以亚胺盐为关键中间体，对反应过程进行控制，实现了芳酰胺与烯烃的自由基型[3+2]环化反应。该方法操作简单、官能团耐受性好、底物范围广，一系列芳酰胺与烯烃在光催化下环化成生成重要的1-茚酮骨架。
文献详情：
Photoredox-Catalyzed [3+2] annulation of Aromatic Amides with Olefins via Iminium Intermediates
Zhanyong Tang, Zhenying Yao, Yueyang Yu, Jialin Huang, Xiaoqiang Ma, Xingda Zhao, Zhe Chang, Depeng Zhao
Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202412152.
https://doi.org/10.1002/anie.202412152
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