李进教授：欧狄沃联合逸沃新适应证在中国实现“全球首发”，引领CRC “革故鼎新” 双免时代

前言

随着我国药品审评审批制度改革的深化，创新药物适应证的上市速度不断打破原有纪录，广大患者的治疗需求得到进一步满足。就在近期，基于CheckMate-8HW研究结果，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的双免疫联合疗法（欧狄沃+逸沃/O药+Y药，简称O+Y）新适应证极为罕见地在中国实现了“全球首发”，用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗。该适应证此前已被国家药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗药物（BTD）程序和优先审评审批程序。自此，中国患者得以先于其他所有国家，正式迎来了O+Y这一首个且目前唯一获批的CRC双免疫疗法。

值此之际，医脉通有幸邀请到中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授解析CheckMate-8HW研究的数据亮点，畅谈CRC免疫治疗发展趋势。

求索不息

探寻 MSI-H/dMMR mCRC 治疗未尽之需

结直肠癌是常见的消化道系统肿瘤之一。国家癌症中心发布的数据显示，2022年中国结直肠癌新发51.71万例，仅次于肺癌，位居所有恶性肿瘤第二；死亡24.00万例，位居第四，疾病负担沉重1。

在免疫治疗问世之前，晚期CRC主要的治疗手段是化疗或化疗联合靶向治疗。随着免疫学、分子生物学等学科的不断发展，免疫治疗已然成为CRC领域中一种具有革命性意义的治疗方法，CRC治疗由此步入了崭新的阶段。既往研究证实，PD-1 抑制剂单药较传统化疗方案可以显著改善MSI-H/dMMR mCRC患者的疗效2。然而，免疫治疗单药的疗效仍存在一定提升的空间：首先，肿瘤应答率有待提高，约30%的患者用药后快速进展，2年内有超过50%的总体患者发生了进展或死亡。此外，针对细分人群的免疫治疗策略也需进一步探索，如既往III期研究亚组分析提示同时携带RAS突变(KRAS/NRAS)的患者接受PD-1单药无PFS获益。

李进教授介绍，针对上述现状，为寻找MSI-H/dMMR mCRC 的“破局”之道，全球首个双免联合疗法——O+Y再次进入了研究者们的眼帘。从作用机制上来讲，PD-1抑制剂纳武利尤单抗可帮助激活后的T细胞识别、杀灭肿瘤细胞，CTLA-4抑制剂伊匹木单抗可促进T细胞的激活和增殖；并且，伊匹木单抗激活的部分T细胞还可分化为记忆T细胞，改善长期免疫监视，实现高效、持久的抗肿瘤效果，二者联合使用具有协同增效的作用，因此二者的联合疗法有望进一步提升疗效，改善预后；全球III期研究CheckMate-8HW也在此背景下应运而生。

开拓新局

CheckMate-8HW研究

点亮MSI-H/dMMR mCRC患者生命之光

CheckMate-8HW研究是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估O+Y对比研究者选择的化疗用于MSI-H/dMMR mCRC的一线治疗3。

图1. CheckMate-8HW研究设计

数据显示，经盲态独立中心审查（BICR）评估，O+Y组无进展生存（PFS）显著优于化疗组，降低患者疾病进展或死亡风险达79%。两组生存曲线从3个月左右即明显分离，2年PFS率达72%（化疗组14%）。其中，O+Y在亚洲人群中观察到一致的获益，PFS HR低至0.03。

图2. CheckMate-8HW研究的PFS结果

李进教授表示，O+Y明显改善了MSI-H/dMMR mCRC患者的生存获益，该方案有望将中位PFS提升至40个月以上，疗效令人惊喜。在CheckMate-8HW研究中，所有预设亚组中均观察到一致获益，包括具有KRAS、NRAS及BRAF突变的患者，以及基线有肝、肺、腹膜转移的患者3。这一成果标志着无论是既往免疫治疗疗效不佳的肝转移患者和腹膜转移患者，还是同时携带BRAF、RAS等驱动基因突变患者的治疗均迎来了重要突破。

图3.CheckMate-8HW研究的亚组分析结果

除此之外，该研究的探索性终点PFS2（定义为从随机分组到接受二线全身治疗后疾病进展或死亡或者开始三线治疗的时间）结果显示，与标准治疗相比，一线接受O+Y治疗的患者，其PFS2获得明显改善。尽管化疗组高达67%的患者接受了各种后续免疫治疗，O+Y对比化疗组的PFS2优势仍基本维持不变（HR 0.27）3。李进教授表示，初始一线双免治疗可以为患者带来后续的持续性临床获益，即免疫治疗的“长拖尾效应”，这使得患者在接受免疫治疗停药后，肿瘤仍然会继续反应。并且，将高效的免疫治疗方案用于一线是实现更优获益的前提。尽管双免联合方案在后线治疗的患者中也能获益，但由于能够接受后线治疗的患者比例相对有限，遵循“好药早用”的理念，O+Y的一线方案或可更大化患者全程获益。

安全性方面，在CheckMate-8HW研究中，O+Y组的整体耐受性良好，治疗相关AE发生率、严重AE发生率、因AE停药比例均低于化疗组；3~4级治疗相关AE发生率不足化疗组一半3。在临床应用中，伊匹木单抗以1mg/kg的剂量进行四个周期的治疗，更便于管理，也展现出良好的耐受性。

因此，李进教授认为，鉴于CheckMate-8HW研究中O+Y的疗效及安全性，其未来有望进一步推动临床指南的改写。

表1. CheckMate-8HW研究的安全性结果

综合管理，多维护航

重视MSI-H/dMMRmCRC 患者的

“筛、诊、治”全流程

筛查和早期规范化诊断及治疗是改善CRC患者预后、降低CRC疾病负担的关键所在。近年来，精准医疗理念及对肿瘤相关分子标志物的研究逐渐深入，合理的检测及应用结直肠癌相关分子标志物已经成为目前临床实践的重要部分。李进教授分享道，MSI状态和MMR蛋白表达是包括CRC在内的泛瘤种免疫检查点抑制剂效果的重要预测指标。对于MSI/MMR检测，可采用基因检测、免疫组化法等。现阶段，MSI/MMR检测在国内已较为普及，推荐所有CRC患者常规检测。

治疗方面，临床医师在治疗患者时，除了关注创新疗法的疗效，同时还应注意积累免疫治疗药物相关不良反应（irAEs）管理经验，为患者带来更全面、更优质的医疗服务。

值得注意的是，随着我国药品审评审批制度改革持续深化，以患者利益为核心，以临床价值为导向的审评流程已经成为目前践行的临床指导原则。在此背景下，双免治疗等新疗法的上市步伐明显加快，广大患者的治疗需求得到了进一步满足；本次国家药监局（NMPA）基于CheckMate-8HW现有的优异PFS数据加速批准O+Y新适应症，使其在国内临床中早日可及，后续再以单臂研究的形式进一步补充中国人群证据，也可看作是该领域创新改革成果切实惠及患者的例证。目前，CheckMate-8HW后续单臂研究的患者招募工作已经在国内开展，期待该研究后续结果的揭晓，能够为O+Y在中国人群中的疗效提供更多数据支持，推动未来的临床应用。

参考文献：

1. Hab B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center, 2024, 4(1): 47-53.

2. André T, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2207-2218. doi: 10.1056/NEJMoa2017699. PMID: 33264544..

3. Heinz-Josef Lenz, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 3503).

编辑：Robert

审校：Robert

排版：Yian

执行：Aurora

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