中药单体1区APS: 暨南大学揭示黄芩素通过阻断JAK2/STAT3/GPX4轴触发结直肠癌细胞的铁死亡

【写在前面】：本期推荐的是由暨南大学第一附属医院普外科、暨南大学医学院药理学系等研究团队合作近期发表于Acta Pharmacologica Sinica(IF6.9）的一篇1区文章，揭示黄芩素通过阻断JAK2/STAT3/GPX4轴触发结直肠癌细胞的铁死亡。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Baicalein triggers ferroptosis in colorectal cancer cells viablocking the JAK2/STAT3/GPX4 axis

结直肠癌（CRC）是一种普遍存在的胃肠道恶性肿瘤，在化疗耐药性和副作用方面面临挑战。目前迫切需要有效的、低毒性的药物来治疗CRC。铁死亡是一种新的细胞死亡模式，因其抗癌的潜力而受到关注。黄芩素（5,6,7-三羟基黄酮）是从黄芩干根中提取的主要黄酮，对包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤具有抗癌作用。在本研究中，我们研究了黄芩素是否诱导CRC细胞的铁死亡。我们发现黄芩素（1-64μM）剂量依赖性地抑制了人结直肠癌细胞系HCT116和DLD1的活力。与铁死亡抑制剂利普司汀-1（1μM）联合治疗可显著减轻黄芩素诱导的结直肠癌细胞死亡，而自噬抑制剂氯喹（25 μM）、坏死抑制剂-1（10μM）或泛半胱天蛋白酶抑制剂Z-VAD-FMK（10 μM）则不能挽救黄芩素诱导的结直肠癌细胞死亡。RNA-seq分析证实黄芩素对结直肠癌细胞的抑制作用与铁垂病的诱导有关。我们发现黄芩素（7.5-30μM）通过与JAK2直接相互作用，阻断janus激酶2（JAK2）/STAT3信号通路，降低了HCT116和DLD1细胞中铁死亡的关键调控因子GPX4的表达水平，最终导致CRC细胞铁死亡。在CRC异种移植小鼠模型中，黄芩素（10,20mg/kg，g，连续2周）能抑制肿瘤生长，抑制肿瘤组织中JAK2/STAT3/GPX4轴引起明显的铁死亡。本研究表明，铁死亡通过阻断JAK2/ STAT3/GPX4信号通路参与黄芩苷诱导的抗结直肠癌活性，为黄芩素治疗结直肠癌的应用提供了依据。

图文摘要

【前言】

结直肠癌（CRC）是胃肠道最常见的恶性肿瘤之一。全球统计数据显示，到2020年，全球约有190万新发结直肠癌病例和93.5万人死于结直肠癌，其发病率和死亡率分别在所有恶性肿瘤中排名第三和第二，即。目前，结直肠癌的主要治疗方法包括以手术治疗为基础的多学科策略，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗和其他治疗方式。早期结直肠癌患者可采用根治性切除手术治疗，而淋巴结受累或远处转移的晚期结直肠癌患者通常需要联合化疗。然而，20%的新诊断的结直肠癌患者在诊断时就已经发生了转移，而25%的局限性疾病患者后来发展为转移。此外，大多数化疗药物可导致耐药性和强有力的毒副作用。因此，迫切需要深入了解CRC，开发更安全、更有效的抗癌药物。

铁死亡是一种依赖于铁和活性氧（ROS）。它在形态-生理、生物-生理、免疫学特性和基因水平方面不同于其他传统形式的细胞死亡，如细胞凋亡、坏死和自噬。许多研究已经证实了铁垂病在抑制结直肠癌进展中的关键作用，包括抑制肿瘤增殖。

黄芩在亚洲国家被广泛用于治疗多种疾病，包括恶性肿瘤。黄芩素（5,6,7-三羟基黄酮，图1a）是从黄芩干根中提取的主要生物活性黄酮，通过影响细胞增殖、转移、凋亡和自噬等生物过程，在多种恶性肿瘤中表现出抗癌作用。既往研究表明，黄芩素直接与toll样受体4（TLR4）结合，抑制TLR4/HIF-1/ VEGF信号通路，从而传递抗CRC作用。黄芩素通过Akt激活诱导HT-29结肠癌细胞中p53依赖性的凋亡。它还通过抑制AKT信号通路来抑制CRC细胞的迁移和侵袭。然而，黄芩素是否能诱导结直肠癌铁死亡发挥抗肿瘤作用尚不清楚。

【结果部分】

1.铁死亡诱导与黄芩素抗CRC作用有关。

2.黄芩素介导的细胞毒性依赖于铁死亡。

3.黄芩素阻断JAK2/STAT3/GPX4轴，诱导铁死亡。

4.黄芩素通过靶向JAK2促进铁死亡。

5.黄芩素在结直肠癌异种移植瘤模型中引发铁死亡。

6.黄芩素通过JAK2/STAT3/GPX4轴诱导的CRC细胞铁死亡示意图。

【结论与讨论】

综上所述，本研究表明黄芩素通过靶向抑制JAK2/ STAT3信号通路促进CRC细胞的铁死亡，从而抑制GPX4的转录，最终导致铁死亡（图6）。因此，黄芩素诱导的铁死亡是治疗结直肠癌的一个很有前途的靶点。

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