Nat Commun | 田烨课题组发现TGF-β信号通路调控神经-肠道线粒体应激反应与脂质代谢

神经系统可以感知环境刺激和内部应激，协调组织间一系列的生理过程，譬如衰老和代谢。当神经元识别到细胞内部的线粒体损伤时，会释放“mitokine”信号，激活外周组织的线粒体未折叠蛋白反应(Mitochondrial Unfolded Protein Response,UPRmt)，系统性的协调蛋白质稳态和机体健康。

田烨课题组以秀丽隐杆线虫(C. elegans)为模式动物，在神经-肠道跨组织线粒体应激反应模型中，先后鉴定到了形态发生素Wnt/EGL-20参与调控神经-肠道的线粒体应激反应【1】(Cell，2018)以及神经-生殖腺的线粒体应激信号的跨代传递【2】（NCB, 2021）。形态发生素是一类分泌型信号因子，会在细胞间形成浓度梯度，进而调控胚胎发育过程中的细胞分化、组织形成和器官建成。那么除了Wnt信号之外，是否还会有其他的形态发生素也参与线粒体应激信号的跨组织传递？转化生长因子β(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)作为一种形态发生素，调控生长发育的功能已广为人知。然而，TGF-β信号能否作为mitokine介导细胞非自主性UPRmt激活，并参与相关生理功能的调控仍有待进一步研究。

2024年10月19日，中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨课题组在Nature Communications杂志在线发表题为ASI-RIM neuronal axis regulates systemic mitochondrial stress response via TGF-β signaling cascade的研究论文。该研究发现TGF-β信号通路通过ASI-RIM神经元轴调控神经-肠道的跨组织UPRmt的激活，此过程依赖于神经递质多巴胺，并受到GABA的负调控，文章还揭示了TGF-β信号通路对于线虫寿命、免疫和脂质代谢的调控作用。

该课题组首先鉴定到了形态发生素TGF-β配体daf-7 (在哺乳动物中的同源基因为GDF11)基因失活显著抑制神经组织线粒体损伤诱导的细胞非自主性UPRmt。同时，daf-7所在的TGF-β Dauer信号通路的各个组分对于系统性UPRmt的激活都是必须的。进一步研究证明，仅在一对ASI神经元抑制daf-7的功能，就可以抑制神经-肠道线粒体应激信号的传递，并且，从ASI神经元中释放的配体DAF-7，通过RIM神经元上的受体DAF-1，激活下游的TGF-β Dauer信号通路，进而诱导肠道细胞的UPRmt。

图一，TGF-β配体DAF-7介导细胞非自主性UPRmt

研究人员发现，仅在ASI神经元中造成线粒体损伤，就足以激活肠道中的UPRmt。在此模型中，UPRmt的激活不仅依赖于ASI-RIM神经元轴和TGF-β Dauer信号通路，还依赖于神经递质多巴胺并受到GABA的负调控。此外，此前已被鉴定到的参与整个神经组织线粒体损伤激活肠道UPRmt的mitokine：Wnt配体EGL-20、二硫键异构酶PDI-6以及GPCR组分SRZ-75，并不参与此模型中UPRmt的激活【1,3，4】。说明当神经组织的线粒体受损时，多种mitokine信号可能会通过不同方式，将不同神经元的应激信号传递至外周组织。

随后，作者对神经组织线粒体损伤模型线虫的生理表型进行了检测，发现其具有更长的寿命、更强的致病菌抗性和更少的脂质累积，这些生理表型的改变也同样依赖于ASI神经元分泌的DAF-7和RIM神经元中的受体DAF-1。

综上所述，这项研究揭示了一对ASI神经元中的线粒体损伤跨组织激活UPRmt的分子机制——TGF-β Dauer信号通路通过ASI-RIM神经元轴，系统性调节蛋白稳态，并强调了TGF-β在调节机体的适应性变化、代谢改变和衰老进程等方面的关键作用。由于TGF-β信号的具有很高的保守性，因此，在哺乳动物中通过操纵TGF-β信号协调线粒体应激信号，以调控机体的健康衰老将成为可能。同时，靶向特定神经元中的感觉输入或相应受体，也可作为维持线粒体稳态和平衡脂质累积水平的一种有前景的途径。

图二，ASI-RIM神经元轴通过TGF-β信号通路协调系统性线粒体应激反应

中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨课题组博士生王子豪和博士后张茜为该论文的共同第一作者，参与该工作的还有硕士生蒋亚云和博士生周俊，田烨研究员为该论文的通讯作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-024-53093-9

田烨课题组博士后招聘：

课题组聚焦线粒体稳态维持与衰老研究，相关研究发表在Cell, Nature Cell Biology, Developmental Cell, Science Advances, Cell Reports等期刊。课题组长入选国家杰出青年科学家基金，获选科学探索奖等殊荣。欢迎具有小鼠模型、细胞研究背景的优秀博士毕业生加入。联系邮箱：ytian@genetics.ac.cn

参考文献

1 Zhang, Q. et al. The mitochondrial unfolded protein response is mediated cell-non-autonomously by retromer-dependent Wnt signaling.Cell174, 870-883 (2018). https://doi.org:10.1016/j.cell.2018.06.029

2 Zhang, Q. et al. The memory of neuronal mitochondrial stress is inherited transgenerationally via elevated mitochondrial DNA levels.Nat. Cell Biol.23, 870-880 (2021). https://doi.org:10.1038/s41556-021-00724-8

3 Liu, Y. et al. Two sensory neurons coordinate the systemic mitochondrial stress response via GPCR signaling in C. elegans.Dev. Cell57, 2469-2482 (2022). https://doi.org:10.1016/j.devcel.2022.10.001

4 Li, X. et al. Protein disulfide isomerase PDI-6 regulates Wnt secretion to coordinate inter-tissue UPR(mt) activation and lifespan extension in C. elegans.Cell Rep.39, 110931 (2022). https://doi.org:10.1016/j.celrep.2022.110931

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