Angew：通过Friedel-Crafts型反应合成杂芳基磺酰二亚胺

导读

近日，牛津大学Michael C. Willis课题组报道了一种磺酰二亚胺氟化物（sulfondiimidoyl fluorides）与(杂)芳基化合物的Friedel-Crafts型反应。这种新型的SuFEx反应具有广泛的官能团耐受性、温和的反应条件，并且不需要使用预先形成的有机金属试剂。同时，一系列未受保护的吲哚和吡咯，以及呋喃、噻吩和碳环芳烃，均与体系兼容。其次，通过切换N-取代基可以调节磺酰二亚胺氟化物的反应性，从而扩大偶联配偶体的范围。此外，通过对HIV-I逆转录酶抑制剂L-737,126的磺酰二亚胺（sulfondiimine）类似物的合成，进一步证明了反应的实用性。文章链接DOI：10.1002/anie.202416638

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

硫（VI）官能团在制药和农用化学工业中是一个有价值的结构单元，其中砜和磺胺是最常见的例子。同时，此类化合物的单氮杂类似物，如亚砜亚胺（sulfoximines）和磺酰亚胺酰胺（sulfonimidamides），也是一种具有价值的分子。然而，对于砜的双氮杂类似物（如磺酰二亚胺）却较少有相关的研究报道，但其在调节分子的物理化学性质等方面具有重要的意义（Figure 1）。例如，与亚砜亚胺类似物相比，拜耳制药公司报道的含有磺酰二亚胺的CDK9抑制剂在保持代谢稳定性的同时提高了水溶性。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

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迄今为止，对于磺酰二亚胺的合成却较少有相关的研究报道。同时，大多数方法都依赖于低氧化态硫中心的亚胺化，常见的前体包括硫化物和硫亚胺（及相关盐）（Scheme 1a）。2019年，Willis课题组（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 13022.）报道了一种通过两种预先形成的有机金属试剂和N-亚磺酰胺（N-sulfinylamine）试剂的反应，并进行Rh-催化亚胺化反应，合成了相应的磺酰二亚胺（Scheme 1b）。2024年，Willis课题组（Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202409240.）开发了一种利用磺酰二亚胺氟化物和有机锂试剂制备磺酰二亚胺的方法（Scheme 1c）。然而，这些方法存在一定的局限性，如底物范围窄、使用危险试剂、反应条件苛刻以及官能团兼容性差等。为了解决这些问题，近日，牛津大学Michael C. Willis课题组报道了一种磺酰二亚胺氟化物与(杂)芳基化合物的Friedel-Crafts型反应，合成了一系列磺酰二亚胺衍生物（Scheme 1d）。

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首先，作者以磺酰二亚胺氟化物1a（合成方法见Scheme 2a）与吲哚2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Scheme 2b）。当以TMSOTf（1.3 equiv）作为促进剂，在2-Me-THF溶剂中室温反应，可以86%的收率得到产物3a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对磺酰二亚胺氟化物的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，多种S-芳基或吡啶基取代的磺酰二亚胺氟化物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3g，收率为33-82%。其中，由于空间位阻的原因，导致产物3f的收率偏低。其次，一级和二级-S-烷基取代的磺酰二亚胺氟化物，也是合适的底物，获得相应的产物3h-3j，收率为57-67%。值得注意的是，乙烯基取代的磺酰二亚胺氟化物，也可以78%的收率得到产物3k。同时，该策略还可用于关节炎药物塞来昔布（Celecoxib）的后期修饰，可以68%的收率得到产物3l。此外，N-Piv/-Ac/-Bz取代的磺酰二亚胺氟化物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3m-3q，收率为50-83%。N-t-Oc/N’-CN取代的磺酰二亚胺氟化物，可以68%的收率得到产物3r。

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紧接着，作者对亲核芳烃的底物范围进行了扩展（Scheme 4）。首先，一系列不同取代的吲哚衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3s-3z和3aa-3aj，收率为36-94%。值得注意的是，一系列活性的基团，如卤素、氨基、羟基、硼基等，均与体系兼容。然而，对于7-氮杂吲哚衍生物，反应的效率较低，仅以17%的收率得到产物3ak。其次，几种吡咯、呋喃和噻吩衍生物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3al和3an-3ap，收率为54-73%。对于未取代吡咯，反应获得区域异构体的混合物（3am/3am'）。此外，使用反应性更强的N-新戊酰基/N'-氨基甲酰基取代的磺酰二亚胺氟化物，也与体系兼容，获得相应的产物3al和3aq-3as，收率为45-84%。

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随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 5）。3a在DBU/十二硫醇/MeCN条件下可脱除Ns取代基，可以96%的收率得到化合物4。3a在TFA条件下可脱除t-Oct取代基，可以98%的收率得到化合物5。化合物5在DBU/十二硫醇/MeCN条件下可脱除Ns取代基，可以96%的收率得到双胺化合物6。

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为了进一步证明反应的实用性，作者制备了一种已知生物活性砜的磺酰二亚胺衍生物，即HIV-I逆转录酶抑制剂L737,126（Figure 4）。首先，以7和8作为底物，在上述标准条件下反应，可以76%的收率得到化合物9。其次，化合物9在TFA以及NC-Br/NEt3/DMF条件下进行t-Oct取代基选择性脱保护与氰化反应，可以两步79%的收率得到化合物10。化合物10在DBU/十二硫醇/MeCN以及NC-Br/NEt3/DMF条件下分别进行Ns取代基选择性脱保护与氰化反应，可以两步41%的收率得到化合物11，其是L-737,126的双氮杂类似物。通过计算发现，O→N的切换，可使物理化学性质发生变化。

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总结

牛津大学Michael C. Willis课题组报道了一种磺酰二亚胺氟化物与(杂)芳基化合物的Friedel-Crafts型反应，合成了一系列(杂)芳基磺酰二亚胺。这些反应可以耐受各种未受保护的吲哚，非苯并稠合的杂芳基，如吡咯、呋喃和噻吩也是有效底物。其次，通过调节磺酰二亚胺氟化物的N-取代基，可以调节其反应性，并可使反应性较低的碳环芳烃底物反应。此外，通过后期的选择性脱保护/官能团化以及HIV-I逆转录酶抑制剂L-737,126的磺酰二亚胺类似物的合成，进一步证明了反应的实用性。这种新型的反应性扩大了可用SuFEx的范围，可在发现化学中得到广泛应用，并将丰富磺酰二亚胺化学空间。

文献详情：

Friedel-Crafts Reactivity with Sulfondiimidoyl Fluorides for the Synthesis of Heteroaryl Sulfondiimines.

Ming-Kai Wei, Ze-Xin Zhang, Mingyan Ding , Michael C. Willis*.

Angew. Chem. Int. Ed.2024

https://doi.org/10.1002/anie.202416638

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