阿斯利康重磅“双免疫联合疗法”在国内提交上市申请

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2024年10月18日，根据CDE官网显示，阿斯利康递交了Tremelimumab注射液的上市申请，该药物曾在海外已经获批与PD-L1抗体联用一线治疗肝细胞癌和非小细胞肺癌。

本次申请中，公司也同时递交了度伐利尤单抗的上市申请，意味两者可能是以组合形式用于肿瘤的一线治疗。

关于Tremelimumab

Tremelimumab是第一代CTLA-4抗体，最早由辉瑞开发，甚至比首个获批的CTLA-4抗体ipilimumab更早进入III期临床。2008年，当中期分析结果显示OS无区别后，辉瑞放弃了tremelimumab，并于2011年将产品转让给MedImmune（2007年被阿斯利康收购）。MedImmune此后对tremelimumab进行诸多单药治疗均宣告失败，与PD-1抗体联用成为tremelimumab上市最后的救命稻草。

2019年秋季，阿斯利康首次披露POSEIDON试验细节，在Imfinzi（durvalumab）联合铂类化疗，或Imfinzi、tremelimumab和化疗，与单独化疗在IV期转移性NSCLC患者的一线治疗中，tremelimumab显著改善了无进展生存期（PFS），但当时POSEIDON试验在中期分析中并没有显示出足够的胜算；直到2021年5月，最终分析的高水平阳性结果表明，与单纯化疗相比，Imfinzi、tremelimumab和化疗组合治疗显示出了具有统计学意义和临床意义的OS成效；每种组合均显示出可接受的安全性，且未发现新的安全信号。

据统计，tremelimumab和度伐利尤单抗组合疗法已获批用于肝细胞癌、非小细胞肺癌；除此以外，公司还在探索其用于局部肝细胞癌（EMERALD-3研究）、小细胞肺癌（ADRIATIC研究）、膀胱癌（VOLGA和NILE研究）等适应症。

2024年9月，公司公布了HIMALAYA研究5年总生存期（OS）重磅数据；HIMALAYA 研究是一项随机、开放标签、多中心、全球 Ⅲ 期研究，主要终点是STRIDE方案与索拉非尼在意向性治疗人群中的OS；结果显示STRIDE方案组的5年OS率达到前所未有的19.6%，是索拉非尼组的2倍，夯实了该方案在肝癌一线治疗中的地位。

除此以外，ADRIATIC是针对LS-SCLC 的全球首个3 期免疫疗法临床，于今年4 月达到PFS和OS 双重主要终点；研究旨在评估与安慰剂相比，度伐利尤单抗±Tremelimumab 在cCRT 后未出现进展的730 位LS-SCLC中的疗效。该临床研究在北美洲、南美洲、欧洲及亚洲的19 个国家的164 个研究中心举行。

关于CTLA-4抗体

CTLA-4又名CD152，是由CTLA-4基因编码的T细胞表面跨膜蛋白，其基因定位于2号染色体长臂3区3带(2q33)，主要表达于活化的T淋巴细胞表面，与T细胞表面的协同刺激分子受体(CD28)在基因结构、染色体定位、序列的同源性及基因表达具有十分相近的关系，可与抗原递呈细胞(APC)表面的协同刺激分子(B7)结合。

CTLA-4以同源二聚体形式存在，由细胞膜外区、跨膜区和细胞质区组成，主要表达于活化的CD4+、CD8+T细胞，并结合表达于Treg细胞表面。表达于Treg表面的CTLA-4对驱动Treg有重要的功能，聚集于肿瘤组织中抑制抗肿瘤免疫，阻断CTLA-4后，肿瘤浸润的Treg功能被钝化，从而增强瘤内免疫应答。因此，CTLA-4被认为是抑制机体抗肿瘤的免疫分子，是目前肿瘤靶向免疫治疗的热点及方向。

据不完全统计，全球范围内在研的CTLA-4约百余种，且目前已有7款产品获批；基于上述组合治疗的巨大成功，国内方面，恒瑞、康方、信达和复宏汉霖都在进行相关联合治疗的治疗探索。

关于肝癌药物的选择

我国是肝癌大国，每年新发病例数及死亡病例数均占全球近一半；目前，针对晚期HCC一线免疫治疗，国内外均开展了大量的临床研究。其中，“双艾”方案、“T+A”方案以及“双达”方案均获得NMPA批准上市，并被《CSCO原发性肝癌诊疗指南》纳入I级推荐（1A类证据）。

除了靶免联合方案，NMPA还批准了替雷利珠单抗单药用于晚期HCC患者的一线治疗。此外，HIMALAYA研究中，替西木单抗联合度伐利尤单抗的双免联合方案也获得了阳性结果，但目前该组合尚未在国内获批。

HCC一线免疫治疗关键研究汇总

（图片来源：医脉通）

目前，多项以免疫治疗为基础、联合局部治疗的研究正在开展，未来有望为肝癌患者提供更多的治疗选择。

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