乙肝患者是否要抗病毒治疗？5种药物如何选？

慢性乙型肝炎（CHB，简称慢乙肝）是一种常见的慢性传染性疾病，不仅可引发患者机体出现多种不适症状，随着病情持续进展，还易诱发其出现肝硬化、肝癌等严重并发症，从而对其生命安全构成严重威胁。

随着医学技术的飞速发展，抗病毒治疗药物的选择日益丰富，为患者带来了新的生机。本文将深入探讨在治疗慢性乙型肝炎时，如何选择适合的抗病毒药物。

慢性乙型肝炎概述

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病，但并不是所有的HBV感染者均可发展为慢性乙型肝炎。若HBV检测为阳性，且病程超过半年或发病日期不明确而有慢性肝炎临床表现（如恶心、畏食、乏力、腹胀、肝区疼、蜘蛛痣等），则可将其判定为慢性乙型肝炎。

流行病学调查结果显示，世界范围内，曾感染过HBV者有20亿人，慢性乙型肝炎发病数量高达3.5亿人，中国现有慢性乙型肝炎患者2800万例，居世界首位，且每年新发数量为50~100万例。基于此，亟需探寻有效方案对慢性乙型肝炎患者进行治疗。

慢性乙型肝炎治疗目标

最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）及其他并发症的发生，从而改善生命质量和延长生存时间，是慢性乙型肝炎的治疗目标。

在治疗的过程中，对于部分适合的患者尽可能追求CHB的临床治愈（或功能性治愈）。

什么是临床治愈？

临床治愈：是指患者在停止治疗后仍保持表面抗原（HBsAg）阴性（伴或不伴抗‑HBs出现）、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常，虽然肝细胞核内共价闭合环状DNA（cccDNA）未被清除，但肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。

临床治愈类似于急性HBV感染后自发性病毒清除的状态，标志着慢性乙型肝炎的持久免疫学控制，是目前多数指南推荐的理想治疗目标。

抗病毒治疗的适应证

目前抗病毒治疗主要依据血清HBV DNA、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平和肝脏疾病严重程度，同时需结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估疾病进展风险，决定是否需启动抗病毒治疗。

1、对于血清HBV DNA阳性、ALT持续异常（>ULN）且排除其他原因所致者；

2、对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一：

(1)无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）；

(2)有乙型肝炎肝硬化家族史或HCC家族史；

(3)年龄>30岁；

(4)HBV相关肝外表现（如 HBV相关性肾小球肾炎等）。

3、临床确诊为代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，无论其ALT和HBV DNA水平及HBeAg阳性与否，均建议抗病毒治疗。

临床常用的抗病毒治疗药物

目前，临床对慢性乙型肝炎患者主要以抗病毒治疗为主，常用的抗病毒治疗药物有以下几种：

1、恩替卡韦（Entecavir，ETV）

ETV是一种环戊基鸟嘌呤核苷类似物，具有强大的抗乙肝病毒作用，于2005年3月获得美国FDA批准用于乙肝的抗病毒治疗，2006年2月进入中国。

ETV是实现“高屏障低耐药”目标的口服抗病毒药物，可以强效抑制病毒复制，改善肝功能且有较高的安全性。在初治CHB患者中，ETV具有高耐药屏障，5年累积耐药发生率为1.2%。

2、富马酸替诺福韦酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF）

富马酸替诺福韦酯是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，口服吸收后很快水解为可被细胞激酶磷酸化，具有药理活性的代谢产物—替诺福韦二磷酸，进而阻断病毒复制。

2008年TDF在美国获批，2013年在中国上市，由于其可通过肾小球滤过及主动小管转运系统排泄，从而不易对患者机体造成严重的不良反应，其耐药性极低、母婴阻断安全性好，属妊娠B级药。

3、富马酸丙酚替诺福韦（Tenofovir Alafenamide Fumarate，TAF)

富马酸丙酚替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，进入肝细胞后，可水解成替诺福韦。替诺福韦随后被细胞内的激酶磷酸化，成为具有药理活性的替诺福韦二磷酸盐，因而具有更好的靶向性。

2016年，TAF在美国获批。2018年中国国家药品监督管理局批准该药可用于治疗成人和青少年(年龄12岁及以上，体质量至少为35 kg）的慢性乙型肝炎。

4、艾米替诺福韦（tenofovir amibufenamide，TMF）

艾米替诺福韦是一款抗乙肝病毒核苷（酸）类药物，于2021年6月在中国上市。TMF是第二代替诺福韦前体药，与第一代TDF相比，TMF血浆半衰期更长，细胞内药物递送效率更高。

在中国49家研究中心开展的一项随机、双盲、非劣效性研究结果显示，TMF抗HBV非劣效于TDF，患者谷丙转氨酶（ALT）恢复正常比例较高，且具有更好的骨和肾脏安全性。目前临床尚未发现TMF相关耐药产生。

5、聚乙二醇干扰素α (Pegylated Interferon-α，Peg-IFN-α)

Peg-IFN-α于2005年在中国上市，是一种具有抗病毒和免疫调控双重作用的生物制剂，主要通过生成抗病毒蛋白对HBV 复制产生显著抑制作用，并清除 HBSAg 和促进HBSAg血清转换率提高，从而能发挥持久的抗病毒应答。

另外还能促进巨噬细胞及淋巴细胞活性增强，从而发挥良好的免疫调节作用，而随着患者机体免疫力的增强，又能进一步增强其机体抗病毒效果，患者耐药发生率较低。

药物选择及疗程

1、初始治疗患者：强调选择强效，低耐药的药物，推荐ETV、TDF、TAF。

2、治疗中定期检测HBV DNA 定量，对于病毒突破者，及时挽救治疗。

3、HBeAg 阳性CHB患者

1）采用ETV、TDV、TAF治疗，治疗1年，HBV DNA 低于检测线下线，ALT复常和HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每半年复查1次）仍保持不变，可以考虑停药，延长疗程可减少复发。

2）Peg-IFN-a抗病毒治疗，24周，若HBV DNA下降＜2 lg IU/ml，且HBsAg 定量＞2*104 IU/ml，改为NAs治疗。Peg-IFN-a 治疗有效者疗程为48周，可以适当延长，不宜超过96周。

4、HBeAg 阴性CHB患者

1）采用ETV、TDV、TAF治疗，HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访。

2）Peg-IFN-a抗病毒治疗，12周，若HBV DNA下降＜2 lg IU/ml，或HBsAg定量＜ 1 lg IU/ml，改为NAs治疗。Peg-IFN-a治疗有效者疗程为48周，可以适当延长，不宜超过96周。

5、代偿期肝硬化，推荐ETV、TDV、TAF进行长期抗病毒治疗，或采用Peg-IFN-a 治疗，但需要密切检测不良反应。

6、失代偿期肝硬化患者，推荐ETV或TDF长期治疗，禁用干扰素治疗，可以应用TAF治疗。

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参考资料

[1]李金卓,李晓云,严汝庆,等.慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物应用新进展[J].临床合理用药杂志,2022,15(26):178-181.DOI:10.15887/j.cnki.13-1389/r.2022.26.055.

[2]慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识[J].临床肝胆病杂志,2019,35(08):1693-1701.

[3]尤红,王福生,李太生,等.慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)[J].实用肝脏病杂志,2023,26(03):457-478.

[4]药品说明书.

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