广东
导读
苯环在药物分子中普遍存在，但是在候选药物分子中引入苯环将可能由于其水溶性和代谢稳定性等药代动力学性能变差而导致其成药的几率降低。最近的药物化学前沿研究表明：使用富含sp3 杂化碳的三维结构的双环[n.1.1]烷烃等排置换二维平面结构的苯环，不仅可以改善药物分子的药代动力学性质而且保留或提高其生物活性。然而，双环[n.1.1]烷烃存在的合成效率低、光学纯异构体不易得、种类不丰富等短板制约了其在药物设计和发现中的进一步应用。
针对这一新药研发的应用需求和挑战性科学问题，湖南大学化学化工学院冯见君教授课题组最近以双环丁烷（BCB）的环加成反应为突破口，发展了一系列双环丁烷的原子经济性(3+X)反应，丰富了双环[n.1.1]烷烃的化学空间；开创了手性钯催化策略和双齿螯合型BCB的手性路易斯酸催化策略为光学纯的双环[n.1.1]烷烃的高效、高选择性合成铺平道路。上述研究成果分别在《J. Am. Chem. Soc.》，《Angew. Chem. Int. Ed.》，《Nature Communications》等高水平期刊上发表。代表性成果简介如下：
（一）建立双环丁烷的发散环加成反应体系丰富双环[n.1.1]烷烃的化学空间
针对双环[n.1.1]烷烃种类不丰富合成难度大的问题，冯见君教授课题组发展了双环丁烷的首例（4+3）环加成反应，并通过催化剂和底物调控实现了（4+3）和（3+2）反应，（5+3）和（3+3）反应的发散可控进行。在丰富双环丁烷环加成化学的同时，为新药研发中对苯环的三维生物电子等排体的刚性需求提供了丰富多样的“菜单”。上述工作在《Angew. Chem. Int. Ed.》上发表，并被主编选为Frontispiz文章。湖南大学为第一通讯单位，南京大学王国强教授为论文的研究提供了理论计算支持。第一作者（含共同）分别为湖南大学王继杰（研一），唐磊（博三），肖远久（博四）同学。
（二）开创路易斯酸催化双环丁烷的不对称环加成策略制备光学纯的双环[n.1.1]烷烃
自从20世纪60年代发生“反应停”事件以来，药物手性的研究在新药研发领域引起了极大关注。研究光学纯药物活性分子的药理是手性药物上市的先决条件。将富含sp3 杂化碳的双环[n.1.1]烷烃等排置换苯环将不可避免的在候选药物中引入手性。因此发展新的策略获得光学纯双环[n.1.1]烷烃对于新药的研发具有重要意义。针对双环丁烷的不对称环加成反应手性控制难、多季碳构建以及可供参考的有效手性配体少等挑战，最近冯见君教授课题组提出了通过设计合成双齿螯合型BCB底物来稳定与手性路易斯酸催化剂结合后的手性诱导环境成功地实现了首例路易斯催化双环丁烷的不对称环加成反应，对映选择性和产率高达99%。上述研究成果接连在《Nature Communications》和《Angew. Chem. Int. Ed.》上发表。湖南大学为第一通讯单位，第一作者（含共同）为湖南大学吴峰（博三），武文彪（博士后）和杨雪纯（研一）同学以及复旦大学许冰（博士，理论计算研究）。
（三）开创钯催化配体调控双环丁烷的不对称环加成策略制备光学纯的双环[n.1.1]烷烃
为了进一步拓展光学纯双环[n.1.1]烷烃的化学空间，冯见君教授课题组通过逆向思维利用手性钯催化剂活化双环丁烷（3+X）环加成反应中的“X”环加成组分进而引入手性环境，成功地发展了首例钯催化双环丁烷的不对称环加成反应。此外，通过配体调控该课题组还实现了双环丁烷与烯基环氧的（3+3）和（5+3）环加成反应的可控切换，多样性合成一系列双环[n.1.1]烷烃。这一成果以封面文章的形式发表在《J. Am. Chem. Soc.》上，冯见君教授和复旦大学张俊良教授为共同通讯作者，湖南大学为第一通讯单位，湖南大学硕士研究生周晋岚（研三）和博士研究生肖远久（博四）为本文的共同第一作者。
上述工作得到了国家自然科学基金优秀青年（海外）和面上项目，湖南大学岳麓学者启动经费，湖南大学化学化工学院，湖南大学分析测试中心以及化学生物传感与计量学国家重点实验室的支持。目前，冯见君教授课题组针对合成的双环[n.1.1]烷烃在药物活性分子的等排置换应用正在申报系列专利，上述研究得到的双环[n.1.1]烷烃由于其结构的新颖性有望突破现有药物的专利壁垒，加速新药研发进程。
来源：湖南大学
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