让癌细胞长期“沉睡”！《细胞》：阻止癌转移的关键细胞找到了

▎药明康德内容团队编辑

对癌症患者来说，癌转移是极为凶险的事件，当一些癌细胞从原位肿瘤脱落进入循环系统，它们就可能在任何器官中重新生长。由于转移肿瘤的发生与发展往往难以预测，医生很难对此进行干预，因此癌转移也是导致癌症患者死亡的重要原因。

从时间上来看，在癌转移症状出现很早之前，从原位瘤脱落的播散性癌细胞（disseminated cancer cell，DCC）就已经在传播了。但是，不同DCC成长为新肿瘤的过程并不一致，有些DCC更具侵袭性，有些则会长期处于休眠状态。科学家正试图弄清楚哪些机制能让DCC维持在休眠状态，如此一来只要增强这类机制，就有望预防甚至阻止癌转移的发生。

图片来源：123RF

10月7日，《细胞》杂志的一项新研究找到了一个关键线索，作者发现器官组织中驻留的巨噬细胞是引导DCC休眠的关键。当游离的DCC进入新部位时，特定的巨噬细胞会响应、激活免疫信号，并通过分泌TGF-β2蛋白来调节癌细胞的信号通路，迫使癌细胞停止增殖，进入休眠状态。

研究中，来自阿尔伯特·爱因斯坦医学院与西奈山伊坎医学院的研究团队构建了一批转移性乳腺癌模型小鼠，这些乳腺癌细胞非常容易发生转移，而肺部是最为常见的转移部位。作者分析了处于不同阶段的肿瘤小鼠，结果显示在DCC进入肺部并形成聚集的早期，肺部的肺泡巨噬细胞（AM）数量会增加，并占据巨噬细胞的主导地位。

这些生活在肺部的巨噬细胞原本负责调节肺部组织的稳态、肺部发育并发挥免疫监视功能。作者发现，当DCC进入肺部后，肺泡巨噬细胞也开始活跃起来，并且在肺泡腔中与癌细胞发生相互作用。肺泡巨噬细胞与DCC的近距离接触会使得DCC的形态从椭球形变化成“M”形态，不过两者的相互作用不会引发细胞死亡。作者发现，肺泡巨噬细胞实现的是另一种控制癌细胞的方式——触发生长停滞。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

后续实验中，作者在同一环境中共同培养了一些DCC前体细胞（EL细胞）和肺泡巨噬细胞，结果与小鼠样本观察到的现象类似，EL细胞也会逐渐转变成了M型。除此之外，作者发现EL细胞的生长完全停止了，细胞克隆形成的能力显著下降。这一过程中，肺泡巨噬细胞表达的TGF-β2会与癌细胞的受体结合，持续刺激信号通路让癌细胞维持在休眠状态。

不过，如果是发展到后期的癌细胞与肺泡巨噬细胞接触，癌细胞的生长就不会受到抑制，这说明肺泡巨噬细胞的休眠控制只对早期的癌症发展有作用。与此对应的是，作者发现随着时间推移，DCC可能会逐渐对这种休眠信号产生抵抗，并重新恢复侵袭性以及实现转移，这也可能是癌症患者之间转移时间不同的原因之一。

研究通讯作者Julio A. Aguirre-Ghiso博士表示：“了解免疫细胞控制DCC的机制有望为我们带来阻止癌转移的全新策略。”他认为增强肺泡巨噬细胞等巨噬细胞的信号，让DCC长期处于休眠状态或许就是一种值得期待的抗癌方式。

参考资料：

[1] Scientists discover that special immune cells stop metastatic cancer. Retrieved October 8, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1060251

[2] Lung resident alveolar macrophages regulate the timing of breast cancer metastasis. Cell (2024). DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.016

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