师从2024年诺奖得主，北京大学刘颖团队揭示生殖系信号关闭成年期体细胞线粒体保护的新机制

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

线粒体作为细胞内的重要细胞器，不仅承担能量合成的关键任务，还是氨基酸和脂肪等物质代谢的重要枢纽。此外，线粒体也是细胞信号传递的核心，参与先天免疫和程序性细胞死亡等信号通路的调控。因此，维持线粒体的正常功能对于生物体的生长和存活至关重要。

当线粒体功能受损时，它会将信号传递至细胞核，诱导线粒体保护性基因的表达，如线粒体特异性的分子伴侣和蛋白酶，从而保护和修复受损的线粒体。这一保护机制被称为线粒体未折叠蛋白质反应（mitochondrial unfolded protein response，UPRmt） 。在秀丽隐杆线虫的幼虫期，UPR mt 可被显著激活，而在成虫期，UPRmt几乎无法被激活，其背后的具体分子机制尚未被完全解析。

探究这一现象的分子机制，有助于加深我们对衰老过程中线粒体功能失调所致退行性疾病的理解。

2024年10月9日，北京大学未来技术学院、北大-清华生命科学联合中心刘颖课题组在Nature Communications期刊发表了题为：A germline-to-soma signal triggers an age-related decline of mitochondrial stress response 的研究论文。

该研究揭示了秀丽隐杆线虫中一条从生殖系到体细胞的hedgehog信号通路如何导致其线粒体未折叠蛋白质反应（UPR mt ）在成年期无法被激活的机制。

刘颖教授

刘颖于2011-2014年在哈佛大学医学院/麻省总医院Gary Ruvkun实验室进行博士后研究，Gary Ruvkun教授因发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用 ， 与Victor Ambros教授共同获得了2024年 诺贝尔生理 学或医学奖。

Victor Ambros和Gary Ruvkun

2014年，刘颖作为第一作者，Gary Ruvkun教授作为通讯作者，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Caenorhabditis elegans pathways that surveil and defend mitochondria 的研究论文 【2】 。

该研究通过 全基因组RNA干扰（RNAi）筛选，发现了45个在药物诱导或基因突变导致线粒体功能抑制后，需要上调以激活解毒、病原体响应和线粒体修复途径的秀丽隐杆线虫基因。从而揭示了秀丽隐杆线虫监视何保护线粒体的信号通路。

在这项最新研究中，刘颖课题组首先借鉴了经典的异体血液重生实验——即将年轻小鼠的血液输入老年小鼠体内可使其部分功能恢复年轻态。研究团队通过喂食成年秀丽隐杆线虫胚胎裂解液，发现成年线虫重新获得了激活UPR mt 的能力。进一步研究显示，胚胎裂解液中的piRNA作用于成年秀丽隐杆线虫的生殖系，恢复UPRmt的激活能力。通过RNA干扰（RNAi）筛选和piRNA的过表达实验，研究团队发现，在幼虫期的生殖系中，piRNA可抑制hedgehog通路配体WRT-5和WRT-6的表达。在成虫期，靶向wrt-5和wrt-6的piRNA显著减少，导致生殖系中WRT-5和WRT-6的表达增加，WRT-5和WRT-6分泌至肠道并结合hedgehog通路的受体PTR-8和PTR-16，进而激活生殖系至肠道的hedgehog通路，抑制肠道中UPRmt的激活。

该研究进一步揭示了生殖系至肠道的hedgehog通路在秀丽隐杆线虫成虫期的作用，表明该通路在成虫期促进生殖系与体细胞之间的资源重新分配，使资源更多地倾向于生殖过程而非体细胞的维持。

这一发现为多种衰老理论提供了新的支持，包括拮抗多效应理论、可抛弃体细胞理论、功能亢进理论和种群选择理论等。

北大-清华生命科学联合中心博士生周连魁为论文第一作者，北京大学未来技术学院、北大-清华生命科学联合中心刘颖教授为论文通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金委、科技部国家重点研发计划、生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室和新基石研究员项目的支持。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41467-024-53064-0

2. https://www.nature.com/articles/nature13204