《食品科学》：安徽农业大学许娜副教授等：茶儿茶素稳定血糖作用及机理研究进展

葡萄糖是哺乳动物最重要的能量来源，维持细胞正常生命活动，打破机体血糖平衡会导致低血糖或高血糖症。茶是起源于中国、流行于世界的健康饮料。我国古代就有粗老茶叶治疗糖尿病的民间传统及相关记载，其安全性及药理功效经历了近千年的应用验证，可作为保障公众健康的重要措施应用到日常生活中。茶作为一种天然降血糖饮料可调控血糖稳态相关的多条途径，其所含儿茶素被认为是其代表性活性成分。同时，许多流行病学调查也显示饮茶能够降低患糖尿病风险，可用于糖尿病的辅助治疗，其作用机制在现代科学研究中进一步明晰。

安徽农业大学茶与食品科技学院的汪凌辉、许娜*、杨倩楠等综述了茶儿茶素稳定血糖作用及机理研究进展，旨在为血糖的健康调控提供参考。

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茶叶的主要功能成分

茶叶主要功能成分包括茶多酚、茶多糖、茶氨酸、茶叶碱、酚酸、茶黄素等。如图1所示，茶多酚是茶叶中多酚类物质的总称，约占茶叶干质量20%～35%，主要有黄烷醇、黄酮醇、花白素、酚酸及缩酚酸等化合物，其中以黄烷醇类最为重要。黄烷醇（儿茶素）主要有8 种单体化合物：儿茶素（C）、表儿茶素（EC）、没食子儿茶素（GC）、表没食子儿茶素（EGC）、儿茶素没食子酸酯（CG）、表儿茶素没食子酸酯（ECG）、没食子儿茶素没食子酸酯（GCG）和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）。儿茶素属于黄烷-3-醇类化合物，占茶叶干质量12%～24%。

大量研究表明，针对人体多种代谢损伤，儿茶素均有改善功效，儿茶素通过调控靶组织包括肝脏、胰腺、肌肉、脂肪的糖代谢，呈现积极的调节血糖作用。本文概括了近年来文献报道有关儿茶素稳定血糖功效及作用机理的研究，包括：1）抑制碳水化合物消化；2）调控葡萄糖转运；3）促进葡萄糖的氧化分解；4）抑制糖异生过程；5）调控糖原合成与分解过程；6）促进胰岛素分泌；7）改善胰岛素抵抗；8）改善氧化应激状态等。因此，本文归纳综述了儿茶素对葡萄糖代谢途径的调控作用及分子调控机制。

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儿茶素调控葡萄糖代谢的作用机制

2.1 儿茶素抑制碳水化合物消化及葡萄糖转运

碳水化合物水解是血糖主要来源，主要的水解酶是α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶，如图2所示，α-淀粉酶可随机水解淀粉分子内部的α-1,4-糖苷键，产物为糊精、低聚糖和单糖；而α-葡萄糖苷酶促进葡萄糖苷键的断裂，释放出葡萄糖从而使血糖升高。餐后碳水化合物的快速水解造成胰岛素代谢障碍人群餐后高血糖，与2型糖尿病的发生密切相关，通过抑制碳水化合物水解可有效防止血糖升高。抑制两种水解酶活性会延缓糖类物质的消化和分解，从而降低葡萄糖进入血液的速率，被认为是控制餐后高血糖和治疗2型糖尿病的重要途径。

儿茶素对水解酶的抑制作用主要与其化学结构上的连接基团、羟基数目及几何异构有关，尤其是与没食子酰基的存在与否有关。通常以半抑制浓度（IC 50 ）为指标考察儿茶素对水解酶的抑制作用。EGCG、ECG、EC均可以与α-唾液淀粉酶结合使之沉淀，降低酶活力。据报道，酯型儿茶素EGCG（IC 50 ＝（59±6）μmol/L）对α-淀粉酶的抑制作用强于非酯型儿茶素EC（IC 50 ＝（240±58）μmol/L）。ECG、EGCG与α-葡萄糖苷酶结合于同一位点，产生竞争性抑制作用从而降低酶活力，其中EGCG（IC 50 ＝175.10 μmol/L）的抑制作用强于ECG（IC 50 ＝246.9 μmol/L）。另一报道显示EGCG的IC 50 值（（5.79±1.41）μg/mL）大于GCG（（2.10±0.51）μg/mL），表明EGCG的抑制作用弱于GCG。总而言之，如表1所示，EGCG、ECG、EC、GCG可以不同程度地抑制α-淀粉酶或α-葡萄糖苷酶的活性，减慢碳水化合物的消化速率，从而减少餐后血糖上升。

葡萄糖无法自由通过细胞膜进入细胞，需要借助跨膜蛋白葡萄糖转运体的转运作用，而葡萄糖转运载体主要有SGLT和GLUTs两大类。SGLT1是肠道吸收葡萄糖的主要载体，与Na + 结合后使葡萄糖结合到特定位点，进而通过小肠上皮细胞转运葡萄糖进门静脉，并进入血液循环。

GLUTs广泛存在于各种细胞中，在调节胰岛素刺激的葡萄糖转运中起着关键作用。在肌肉和脂肪组织中，胰岛素诱导GLUT4从细胞质快速转移到细胞膜，以促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取；在肝脏中，GLUT2是主要的GLUTs。大量研究显示儿茶素可以促进GLUTs的表达以及转运。但EGCG、EGC、EC处理均抑制小鼠胚胎成纤维细胞（3T3-L1）的GLUT4表达，这与其体内实验的结果相反，这可能是因为儿茶素通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶（Akt）途径调控GLUTs表达，胰岛素与其受体结合后，靶器官接收胰岛素信号刺激胰岛素受体磷酸化，磷酸化的胰岛素受体随后激活相关胰岛素受体底物，这些底物蛋白能够激活PI3K。PI3K的激活会进一步激活下游分子Akt，进而磷酸化作用激活或抑制多种下游靶标，从而调控GLUTs基因的表达。然而，细胞模型中缺少胰岛素信号的参与，儿茶素直接干预细胞无法激活胰岛素信号通路，在这种情况下，由于缺少胰岛素的刺激，细胞中PI3K、Akt等胰岛素受体无法被完全激活，从而导致下游分子GLUTs的调控降低，最终导致二者结果出现差异，这一结果也从反面验证了儿茶素在体内对GLUTs的表达的促进作用机制。

由上文可知，胞内激酶信号途径是调控葡萄糖转运的关键通路，通路中PI3K与其下游分子Akt组成的PI3K/Akt通路是经典的响应胰岛素信号的通路。激活的Akt可促进GLUTs向细胞膜上的转位，进而促进葡萄糖的吸收。然而，长期高血糖导致GLUTs糖基化、氧化应激增加或者炎性细胞因子增加等因素导致GLUTs的功能受到抑制。当GLUTs功能受损时，胰岛素信号无法得到有效传递，导致细胞无法有效地转运血糖，从而加剧了高血糖状态。研究显示，EGCG、EC可通过激活PI3K/Akt途径促进GLUTs转运作用。儿茶素调控葡萄糖转运模型与调控靶标的总结如表2所示。

2.2 儿茶素促进葡萄糖的氧化分解

葡萄糖转运进细胞后，在己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶等激酶作用下进行糖酵解产生丙酮酸；随后根据细胞状态不同分别进入无氧氧化或有氧氧化代谢。在缺氧状态下，细胞利用乳酸脱氢酶将丙酮酸还原为乳酸，主要用于机体快速供能；在供氧充足状态下，丙酮酸进入线粒体，在丙酮酸脱氢酶作用下生成乙酰辅酶A进入三羧酸循环，这是葡萄糖分解、为细胞生命活动提供能量的主要途径。AMPK是调控葡萄糖氧化分解的关键蛋白，其上游受到PI3K/Akt通路、氧化应激反应、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶（CaMKK）、ADP/ATP以及AMP/ATP比值等多种因素调控。活化的AMPK激活下游过氧化物酶体增殖物激活受体-γ辅激活因子1α（PGC1α）增强线粒体功能，进而促进葡萄糖的氧化分解。

在多种细胞模型中，儿茶素均能显著激活AMPK，如EGCG和ECG促进3T3-L1细胞的CCAAT增强子结合蛋白（C/EBP）、PI3K/Akt通路激活AMPK，增强线粒体功能；EGCG亦可促进HepG2细胞中PI3K/Akt通路激活AMPK进而提高PGC1α表达；EGCG激活大鼠胰岛β细胞瘤细胞（RINm5F）、小鼠L6骨骼肌细胞及小鼠原代肝细胞中的AMPK，ECG激活小鼠C2C12细胞中的AMPK促进葡萄糖的氧化分解。在小鼠及大鼠模型中，儿茶素同样表现出AMPK激活作用。高脂饮食会减慢机体的糖类氧化反应使三羧酸循环受到抑制，而儿茶素干预可显著恢复三羧酸循环，产生的ATP还能被腺苷酸环化酶转变为环磷酸腺苷，促进AMP/ATP比值变化。儿茶素促进葡萄糖的氧化分解模型与调控靶标的总结如表3所示。

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儿茶素抑制糖异生过程

当机体血糖浓度降低时，甘油、乳酸等非糖物质在关键酶丙酮酸羧化酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）等作用下转变成葡萄糖的过程称为糖异生，该过程主要在肝脏与肾脏中进行。肌肉在运动后产生的乳酸也会参与糖异生反应，通过乳酸循环在肝脏中产生葡萄糖，再返回骨骼肌被利用。糖尿病小鼠胰岛素不能正常分泌，导致体内糖异生途径被异常激活，致使血糖水平升高。胰岛素刺激会诱导Akt调控其底物叉头框蛋白O1（FOXO1）的磷酸化，p-FOXO1从细胞核转至细胞质中而丧失对下游糖异生酶（G-6-Pase）的转录激活功能，进而抑制糖异生过程。

EGCG与EC均可以通过激活PI3K/Akt，促进FOXO1的磷酸化抑制肝脏、肾脏中的糖异生过程，从而改善血糖稳态。儿茶素抑制糖异生转运模型与调控靶标的总结如表4所示。

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儿茶素调控糖原合成及分解过程

糖原合成是指血液葡萄糖转化为糖原的过程，受糖原合酶（GYS）调控。正常生理状态下，血糖升高刺激胰岛素分泌、激活胰岛素信号，促进GYS作用，将糖原储存于肌肉和肝脏中。在高血糖状态下，胰岛素分泌异常，GYS不能正常激活，糖原合成受抑至血糖维持高水平。GYS受到PI3K/Akt、AMPK上游通路的调控，活化的Akt促进糖原合成酶激酶3β（GSK3β）的磷酸化，AMPK的激活也会诱导GSK3β Ser9磷酸化，抑制其活性；而GSK3β通过磷酸化GYS抑制其活性，进而抑制糖原合成途径。

研究发现，低浓度EGCG（10～20 μmol/L）干预HepG2细胞能增加p-Akt、p-GSK3β和p-GYS水平而促进糖原合成；但高浓度EGCG（163.6 mmol/L）作用相反，会降低HepG2细胞的p-Akt、p-GSK3β水平。30 μmol/L ECG处理C2C12细胞系可降低p-IRS-1、GSK3β的表达水平。EGCG体内干预能提高昆明鼠肌糖原（MG）与肝糖原（LG）含量；降低SD大鼠IRS-1、GSK3β表达。根据上述结果，推测不同浓度EGCG调控功能的差异原因可能为低浓度EGCG在调控PI3K/Akt途径时更倾向于糖原合成与分解相关功能，而高浓度EGCG调控更倾向于GLUTs相关功能。以上可知，儿茶素在体内、外均能调控糖原合成途径而显著促进糖原合成。

糖原分解指糖原分解为葡萄糖过程，主要受糖原磷酸化酶（GYP）调控。GYP受到上游胰高血糖素的调控，在低血糖时被激活，促进糖原分解恢复正常血糖水平。GYP在肝脏与肾脏中调节血糖水平，而MG无法分解为葡萄糖，只能进行糖酵解与有氧氧化。腹腔注射75 mg/kg m b EGCG可显著抑制ICR小鼠肝脏GYP的活性，体现其抑制糖原分解的作用。

儿茶素调控糖原合成与糖原分解模型及调控靶标汇总如表5所示。

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儿茶素促进胰岛素分泌

正常生理状态下，葡萄糖的转运与利用通过胰岛素信号传导途径PI3K/Akt实现。胰岛素刺激胰岛素受体磷酸化，随后被激活的胰岛素受体底物作用于PI3K，使其激活Akt及下游相关基因。当胰岛β细胞受损、胰岛素分泌不足时，PI3K/Akt途径无法激活致下游通路被抑制，细胞无法利用葡萄糖，最终致高血糖状态。研究发现在高糖高脂小鼠模型中，炎症通路核因子κB（NF-κB）的异常激活、炎症因子的异常分泌导致细胞凋亡相关蛋白胱天蛋白酶3、Bcl相关蛋白X（BAX）过度表达，造成胰岛β细胞凋亡，功能受损。在体外细胞模型中，EGCG显著降低RINm5F细胞的活性氧（ROS）水平与BAX蛋白的表达量，增加高脂干预小鼠胰岛素瘤细胞（MIN6）的胰岛素分泌量。在小鼠和大鼠模型中，EGCG饮食干预显著抑制NF-κB炎症通路及炎症因子白细胞介素（IL）-6等的表达，减轻胰岛损伤。由以上可知，EGCG可减轻胰岛β细胞受损，促进胰岛素分泌，改善血糖稳态。

儿茶素促进胰岛素分泌模型与调控靶标汇总如表6所示。

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儿茶素改善胰岛素抵抗

长期胰岛素抵抗致高血糖、高血脂、高血压、2型糖尿病等多种代谢性疾病，严重时会危及生命，改善胰岛素敏感性是恢复血糖稳态的重要措施。糖代谢异常状态下，肝脏、脂肪和肌肉等靶组织对胰岛素的敏感性降低，细胞接受胰岛素刺激能力减弱，对葡萄糖的摄取和利用降低，导致葡萄糖向靶细胞转运减少，血糖维持在高水平，进而促使胰岛β细胞分泌更多的胰岛素缓解高血糖水平。机体长期处理高胰岛素、高血糖状态即为胰岛素抵抗。IRS-1磷酸化致下游通路受阻、胰岛素信号无法正常传递；IRS-2磷酸化后的功能与IRS-1相反，并且会被高糖状态抑制。作为糖尿病的治疗靶标之一，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是IRS的负调控因子；糖代谢异常诱导PTP1B活化，导致胰岛素受体、IRS脱磷酸化，减弱胰岛素信号传导。

研究发现，EGCG（20～50 μmol/L）处理抑制C2C12、HepG2细胞的IRS磷酸化，增强Akt活性，而50 μmol/L EGCG干预3T3-L1细胞的结果相反。饮食添加均有效抑制肝脏与脂肪中PTP1B的表达，增强Akt活性（表7）。总而言之，EGCG、EC通过改善靶组织肝脏、脂肪等细胞的胰岛素敏感性改善全身性胰岛素抵抗状态。

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儿茶素改善氧化应激

在线粒体呼吸过程中，少量电子从电子传递链中漏出与O 2 结合，生成一类化学性质活泼的分子或离子，总称为ROS。ROS会对蛋白质、核酸、脂质等生物大分子造成损伤，在正常代谢过程中通过超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等对其清除。持续高血糖状态使糖酵解产物增加，线粒体膜氧化磷酸化负担增加，使电子传递链的O 2 - ·增加，引起ROS异常累积损伤细胞，导致糖尿病及其并发症；另外，脂质氧化终产物丙二醛（MDA）也会影响CAT活性，使体内氧化应激状态加重。体内ROS生成受到晚期糖基化终末产物（AGEs）、活化蛋白激酶C（PKC）、己糖途径以及PI3K/MAPK通路的影响。ROS体内积累会抑制NOX与SOD两种氧化应激关键酶活性，抑制ROS清除过程。

如表8所示，EGCG处理高脂高糖HepG2细胞，可恢复SOD表达水平；EGCG或EC干预能改善高脂高糖状态下HepG2、3T3-L1、RINm5f细胞的ROS积累，降低炎症因子TNFα的表达。EGCG、EC饮食干预减少C57BL/6J小鼠的ROS积累，降低AGEs的富集并抑制晚期糖基化终末产物受体（RAGE）表达，EGCG也可以恢复高血糖SD大鼠与小鼠ROS积累导致的SOD表达水平降低，降低MDA水平。因此，儿茶素EGCG、EC等可抑制靶组织肝脏、脂肪、胰腺等的ROS过度累积，通过改善氧化应激状态恢复机体糖代谢稳态。

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儿茶素调控血糖稳态的代谢网络

高血糖是相关于前糖尿病、糖尿病及相关代谢综合征的病理状态，管理方法包括药物治疗、体育运动、改变生活方式和饮食，其中膳食补充具广泛的吸引力。生理条件下的血糖被不同机制精细的调控，血糖浓度反映的是包括食物消耗、葡萄糖产生、葡萄糖氧化、葡萄糖转运进出细胞及利用等机体糖代谢网络的综合结果，涉及消化系统、肝脏、肌肉、脂肪、胰岛、下丘脑等多组织器官。大量研究显示茶儿茶素对机体血糖稳态的调控也涉及多个途径，总结近年来的相关研究成果如图3所示。

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儿茶素调控血糖研究的局限性

由于当前研究的局限性，茶儿茶素改善血糖作用仍有一些问题待深入探讨。

首先，糖代谢相关通路是相互交织共同发挥作用的，涉及多个通路的复杂反应，缺乏完整、系统性的研究。例如茶儿茶素对GLUTs的作用可以直接作用于GLUTs蛋白本身，也可以通过调控IRS/PI3K/Akt通路来实现对下游蛋白GLUTs的调控。此外，PI3K/Akt还受到多种因素的直接或间接影响，如PPARγ、FAS、ROS等，其中的分子机制及网络应答还需更系统的探索。同时胰岛素抵抗往往是涉及全身的系统性问题，也有多种诱因，如营养摄入不平衡、生物钟紊乱、外源化学物等，儿茶素的处理可能同时影响多个组织部位，因此其交互机制有待深入探究。此外，儿茶素作用所涉及的信号转导途径包括细胞生长、凋亡等生理活动，因此对肥胖、心血管及某些癌症都具有防治作用。

其次，茶儿茶素在不同生物体中表现出功效差异，可能是其摄入来源及生物利用度差异造成。高浓度EGCG对小鼠展现出良好的胰岛素受体恢复效果，但对HepG2细胞的胰岛素受体作用却不明显；高浓度EGCG反而使3T3-L1细胞的GLUT4表达降低，而在大鼠中未出现。推测儿茶素的作用可能在不同的组织或细胞类型中产生不同的结果。儿茶素的环境和细胞内信号途径的差异可能导致其对代谢基因或蛋白的影响不同。动物和人体在有效剂量和吸收代谢方面差异较大，因而体内、体外模型实验呈现与人体临床研究不相符的结果。有限的临床试验中，往往忽略了膳食结构、个体差异、饮食习惯等对结果的影响，以致限制了儿茶素的开发应用。进一步的研究需确认儿茶素人体干预的摄入方式、剂量选择、干预时间、给药方式、人群差异等综合评判量效关系以筛选、优化干预策略。

再次，茶儿茶素在哺乳动物消化系统的代谢物，同样具有抗2型糖尿病的健康功效。人群膳食调查显示，多酚类物质日摄入量在0.1～2.0 g，其主要来源是咖啡和红茶；其中仅5%的膳食多酚在十二指肠被吸收，随后仅5%被吸收的多酚以原型形式到达血浆；而超过95%的膳食摄入多酚进入到大肠，被肠道微生物发酵转化。这些到达血浆的多酚及其代谢物，同样具有抗氧化的潜能；一些代谢物还被证明可以保护血管内皮和抗糖尿病。因此，茶儿茶素在哺乳动物中的消化、代谢细节是另一项有待系统研究科学问题。可以通过药代动力学、药效学、代谢组学、谱效关联分析，全面探索茶儿茶素的消化代谢细节，全面深入阐释其抑制糖尿病的作用机理。

最后，在关注儿茶素调控血糖作用时，应考虑到目前茶还是以食饮为主，且茶叶类饮品中的儿茶素含量以及利用率都较低，其健康效应不具有药物效能，不应将活性成分的功能作用与茶叶完全等同。儿茶素自身易氧化且在进入体内之后结构变化复杂，因此，在强调儿茶素对机体糖代谢具有积极的响应时应该注意，这些化合物很可能是到达不同作用位点的化合物，而不是原型化合物。为了解决这一问题，目前有较多的研究人员从靶向递送系统角度出发，通过纳米技术将儿茶素包裹在纳米颗粒、纳米胶束或其他载体中，从而提高儿茶素的结构稳定性、靶向性和生物利用度。

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结语

茶叶作为世界三大饮品之一，流行于世界，受到大众及科学家的广泛关注。作为茶叶主要功效成分，儿茶素展现改善、辅助治疗人体糖代谢功能异常及相关疾病的潜力，其作用机理虽已被国内外学者广泛研究，但系统性研究仍缺乏，分子生物学机制尚未完全明晰，制约了茶及儿茶素的高值化利用。未来随着对儿茶素的深入探究，研究者需结合体内外模型、流行病学、临床前研究、临床研究等不同学科领域，系统探究儿茶素理化、结构、代谢及构效关系等机理，为茶、儿茶素的临床辅助治疗、辅助降糖药物开发及新型功能食品开发提供有力的理论支撑及应用基础。

本文《茶儿茶素稳定血糖作用及机理研究进展》来源于《食品科学》2024年45卷10期330-341页. 作者：汪凌辉，许娜，杨倩楠，黄进宝，王一君，宛晓春. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20230626-198.点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。

实习编辑：李雄；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网

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