中医药国刊5分+: 中国中医科学院中药研究所揭示瘀血痹片对炎性疼痛小鼠的镇痛机制

【写在前面】：本期推荐的是由中国中医科学院中药研究所等研究团队合作近期发表于Chinese Medicine(IF5.3）的一篇封面文章，揭示淤血痹片通过调节LXA4-FPR2-TRPA1通路对炎性疼痛小鼠的镇痛作用。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

The analgesic effects of Yu-Xue-Bi tablet (YXB) on mice with inflammatory pain by regulating LXA4-FPR2-TRPA1 pathway

背景

脂氧素A4（LXA4）在内的氧脂质通过抑制巨噬细胞浸润和瞬时受体电位（TRP）蛋白表达，促进炎症的消退并具有镇痛作用。淤血痹片（YXB）是一种用于缓解炎性疼痛的传统中成药。我们之前的研究表明，YXB的镇痛作用与抑制外周炎症和调节巨噬细胞浸润有关，但其机制尚不清楚。本研究旨在从炎症消退的角度探讨YXB对完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎性疼痛小鼠模型的作用机制。

方法

分别使用Von Frey试验和热板试验测量机械性异常性疼痛阈值和热敏感性。采用旷场试验和尾部悬吊试验分别测量焦虑和抑郁行为。通过免疫荧光染色和流式细胞术测量CD68+的表达和F4/80+CD11b+细胞的比例。通过免疫荧光染色和蛋白质印迹法测定瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）的表达。氧脂质组学分析提供了爪子中氧脂质的定量数据，酶联免疫吸附试验（ELISA）用于测量那里的LXA4水平。免疫荧光染色用于检测小鼠爪子中白三烯A4-羟化酶（LTA4H）的表达。观察了将甲酰肽受体2（FPR2）拮抗剂WRW4和TRPA1激动剂AITC注射到左爪的影响，重点关注机械性异常性疼痛阈值的表达、爪中CD68+、TRPA1的表达以及L5脊髓背角中降钙素基因相关肽（CGRP）的表达。

结果

YXB提高了CFA小鼠的机械性异常性疼痛阈值，缓解了热超敏反应和焦虑抑郁行为。它显著减少了爪子内CD68+的数量和F4/80+CD11b+的比例，从而减少了巨噬细胞的浸润。此外，它降低了爪子中TRPA1和DRG中TRPV1的表达，从而抑制了外周致敏。通过定量分析，发现YXB可以调节DHA衍生的氧脂质和LXA4。ELISA结果表明，YXB提高了爪子中LXA4的水平，抑制了LAT4H的表达。此外，服用FPR2拮抗剂后，YXB的促消退和镇痛作用受到阻碍。与AITC组相比，YXB在抗炎和镇痛作用方面没有显著改善。

结论

YXB可以调节CFA小鼠爪子的氧脂质，促进炎症的消退。LXA4-FPR2-TRPA1通路是缓解炎症和镇痛作用的关键机制。

【前言】

在炎症消退过程中，氧脂质充当内源性信号分子。氧脂质是一组不同的氧化代谢产物，是通过多不饱和脂肪酸的自氧化或通过涉及环氧化酶（COX）、脂氧合酶（LOX）和细胞色素P450（CYP450）酶的酶促过程合成的。这些过程也会产生专门的促分解介质（SPM），如甲阶酚醛树脂（Rv）、maresins（Mar）、脂蛋白（LX）和保护蛋白。多项研究表明，氧脂质可以直接或间接促进炎症消退和缓解疼痛。一方面，LXA4、RvD1、Mar1和RvD2等SPM已被证明在促进外周和中枢神经系统疼痛的缓解和缓解方面发挥作用。另一方面，氧脂质可以通过激活巨噬细胞、小胶质细胞和神经元各自的受体来调节其功能，从而促进炎症消退。此外，伤害感受器细胞体、外周和中枢末端的氧脂质受体的信号转导可以降低瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）和瞬时受体电位香草酸亚家族1（TRPV1）的活性，这有助于镇痛作用。

中医药以其独特的特点，是世界传统医学的主要组成部分，在治疗炎性疼痛方面发挥着重要作用。在中医术语中，炎性疼痛被定义为“痹证”。淤血痹片（YXB）是临床上治疗痹证的处方药，已获得中国食品药品监督管理局批准（YBZ28152005）。它由11种中草药组成，即乳香、没药、红花、威灵仙、川牛膝、香附、姜黄、当归、丹参、川芎和黄芪。根据临床研究，YXB对OA和RA有积极作用，不仅能有效缓解关节疼痛，还能降低患者血清C-反应蛋白、白细胞介素-8（IL-8）、IL-6、IL-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达，促进炎症消退[20,21]。在动物实验方面，已经证明YXB可以通过抑制LOX/Ras/Raf-1信号传导来抑制血管生成，从而干预RA。我们的团队对YXB在前一阶段对完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎性疼痛小鼠模型的镇痛作用进行了一系列研究，发现与IBU相比，YXB专门用于缓解慢性炎性疼痛。它可以明显抑制CFA小鼠外周30种炎症因子的表达，协同调节巨噬细胞、内皮细胞和小胶质细胞的数量、迁移和功能，抑制外周致敏和中枢致敏。总之，我们之前的研究从抗炎和中枢敏化的角度初步阐明了YXB对慢性炎性疼痛的作用机制。然而，目前尚不清楚YXB的镇痛作用是否与炎症消退有关，以及所涉及的作用途径和机制是否与氧脂质的调节有关。

【结果部分】

1.YXB对CFA小鼠机械性异位痛、热过敏、抑郁和焦虑行为的影响。

2.YXB对CFA小鼠外周致敏和外周炎症消除的影响。

3.YXB对CFA小鼠氧脂素的影响。

4.FPR2拮抗剂对CFA小鼠YXB镇痛效果的影响。

5.YXB对AITC诱导的疼痛的有限疗效。

【结论与讨论】

综上所述，YXB可以显著调节CFA小鼠爪子的促分解介质，促进炎症的消退。LXA4-FPR2-TRPA1信号通路是炎症消退和镇痛作用的关键机制。本研究基于氧脂质组学揭示了YXB促进炎症消退的机制，为YXB治疗慢性炎性疼痛及相关疾病的临床应用提供了实验证据。

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