IL-6：重磅自免靶点！

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靶点介绍

IL-6是一种多功能的细胞因子，参与多种细胞的生长、分化和功能调节，在免疫和炎症反应中具有重要作用，是机体重要的调节因子。

IL-6本质上是一种小分子多肽，其蛋白结构由四个α螺旋组成。

IL-6功能的多样性主要体现在其和细胞表面多种不同IL-6受体的相互作用，及对应的不同的下游信号传导带来的不同功能。

在病理状态下，IL-6的分泌失调与多种疾病的发病过程密切相关。近年来研究发现，IL-6在许多炎症性疾病如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、克罗恩病（CD）等中高度表达，成骨细胞产生的IL-6 能刺激破骨细胞的形成，并与多种细胞因子相联系参与炎症和发热反应，导致炎性疾病如类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的发生。

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IL-6介导的信号通路

IL-6是促炎细胞因子家族的一员，可诱导多种导致急性炎症的蛋白的表达，在人类细胞的增殖和分化中发挥重要作用。

IL-6与其受体IL-6R结合，形成复合物，再与膜蛋白gp130结合，启动细胞内的信号传导。IL-6R既以跨膜形式存在，也以可溶性形式存在。IL-6与这两种形式结合，然后与gp130相互作用，触发下游信号转导和基因表达。

IL-6信号转导复合物包括IL-6、跨膜IL-6 受体（mIL-6R）或可溶性IL-6R （sIL-6R）和信号转导亚基分子gp130的复合物来介导的。

因此，IL-6 信号的转导可能出现三种模式，其中包括，IL-6与mIL-6R（经典）、sIL-6R（反式信号转导）结合，或通过IL-6R与附近定位细胞上的 gp130 结合（反式呈递）。

这些途径及gp130的普遍表达，支持了IL-6的多效性的特点。

IL-6信号的负向控制是通过激活IL-6通路后抑制分子的诱导及血液中sIL-6R和 gp130（中和游离IL-6）形成来调节的。

图注：针对IL-6 开发药物抑制IL-6信号的治疗策略。(A) IL-6细胞内信号传导, (B) 细胞间信号传导。1) 细胞因子合成/释放阻断；2) sIL-6R切割阻断；3) 细胞因子/可溶性受体中和4) 细胞因子与受体结合阻止；5) 异四聚体复合物形成阻断；6) 信号转导激酶活性抑制；7) 下游信号传导阻断/基因转录阻断。

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重磅药物：托珠单抗

托珠单抗由罗氏开发，是首个可通过静脉输注和皮下注射两种方式给药的人源化IL-6R抗体。 商品名为 Actemra/RoActemra，有皮下（SC）和静脉注射（IV） 两种剂型。

Actemra/RoActemra 在116个国家/地区被批准用于治疗类风湿性关节炎 （RA）。它还被批准用于治疗小儿幼年特发性关节炎（pJIA）、系统性幼年特发性关节炎（sJIA）、巨细胞动脉炎（GCA）和免疫细胞治疗（双抗和CAR-T）诱导的细胞因子释放综合征（CRS）。

图注：托珠单抗的适应症、关键临床试验情况统计