2024 CSCO｜秦叔逵教授：HIMALAYA研究公布全球及亚洲人群5年OS数据，STRIDE组五分之一的患者5年时仍然存活

前言

2024年9月25日至29日，第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会在厦门召开。会议涵盖肿瘤治疗和抗癌新药临床研究等一系列专题学术论坛，国内、外肿瘤学领域专家学者共襄盛举，聚焦肿瘤临床诊疗前沿，分享最新研究成果。其中，HIMALAYA研究在本次大会上公布了全球及亚洲人群的5年总生存（OS）分析结果1，引发了业界的广泛关注与高度评价。值此，医脉通特邀国际著名临床肿瘤学家、该研究的中国主要研究者——中国药科大学附属南京天印山医院的秦叔逵教授予以简要点评。

- 秦叔逵 教授 -

• 中国药科大学附属南京天印山医院学术顾问，首席专家

• 中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师

• 国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编

• 从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家

• 亚洲临床肿瘤学联盟 （FACO）前任主席和现任常务理事

• 国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任指导委员会主任委员

寻迹过往，HIMALAYA研究开启晚期HCC一线双免治疗新时代

肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。近年来，免疫检查点抑制剂在包括HCC在内的实体瘤中取得显著进展。HIMALAYA研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合替西木单抗 （STRIDE方案）以及度伐利尤单抗单药对比索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的疗效和安全性。该研究同时在亚洲、欧洲、北美洲和南美洲招募了患者，反映了全球 uHCC 患者的情况。共纳入1324例uHCC患者，按1:1:1随机分配接受STRIDE方案或度伐利尤单抗单药或索拉非尼单药治疗，主要终点为STRIDE方案对比索拉非尼单药治疗的OS2,3。

2022年，该研究首次公布了阳性结果2。数据显示，STRIDE方案组的中位OS为16.4个月，而索拉非尼组为13.8个月，即死亡风险降低了22%（HR=0.78，95%CI 0.65-0.93）。STRIDE组的客观缓解率（ORR）较对照组提升了3倍（20.1% vs. 5.1%）2,3。此后，进一步观察收集HIMALAYA研究的随访数据。2023年WCGIC大会公布了4年OS分析结果，STRIDE方案组的4年OS率为25.2%，显著高于索拉非尼组的15.1%4。同时，安全性方面，STRIDE方案的整体耐受性良好，3/4级治疗相关不良事件（TRAE）仅25.8%，且不增加肝脏或出血事件风险。HIMALAYA研究成为全球首个双免联合方案一线治疗uHCC获得预期阳性结果的III期临床研究3。根据HIMALAYA研究结果，STRIDE方案已在美国、欧盟和日本等多个国家/地区获批用于治疗uHCC患者，并被多部国内、外权威指南所推荐5,6。

亚组分析：STRIDE方案在不同病因和不同地区的uHCC患者中的疗效

已知不同地区肝癌发病模式差异较大，在大多数亚洲国家，HBV是HCC的主要病因，而在西方国家和日本，HCV或非病毒病因是HCC的主要病因7，这可能导致这些地区之间的治疗结果存在明显差异。因此，进一步分析STRIDE方案在不同病因和不同地区的uHCC患者中的疗效和安全性十分重要。

无论病毒病因学如何，STRIDE方案均可使uHCC患者获益！

在HIMALAYA研究中，HCC根据不同病因，分为HBV感染、HCV感染和非病毒性HCC三种类型，协作组探索性分析评估了HBV、HCV或非病毒性HCC患者的STRIDE方案、度伐利尤单抗单药和索拉非尼三种方案的疗效及安全性，结果于2022年ESMO大会上公布8。

结果显示，无论病因是病毒性的还是非病毒性的，STRIDE方案对uHCC患者均具有临床获益。在HBV亚组中，STRIDE方案组与索拉非尼组相比，中位OS明显改善（HR，0.64），与全分析集（ITT）相似（HR，0.78）；在非病毒性亚组中，STRIDE方案组与索拉非尼组相比，中位OS也有明显改善（HR，0.74），与ITT集相似（HR，0.78）（图1）。安全性方面，在不同病因的亚组中，STRIDE方案组和度伐利尤单抗单药组的3/4级TRAE发生率普遍低于索拉非尼组。综上所述，HIMALAYA研究是目前唯一的一项显示免疫疗法对非病毒性HCC患者也具有明显的生存获益的III期研究8,9。

图1 HIMALAYA研究不同病因亚组OS结果

（引自2022ESMO的Poster截图）

在亚洲亚组中，与索拉非尼相比，STRIDE组OS和ORR均显著提高！

近期HIMALAYA研究的亚洲亚组结果在Journal of Hepatology期刊上全文发表10。在亚洲人群中，相较索拉非尼，STRIDE方案显著提高了患者的中位OS，中位OS分别为16.5个月和11.8个月，即死亡风险降低了32%。STRIDE组ORR为28.2%，明显高于索拉非尼组的9.0%。在安全性方面，STRIDE的3/4级治疗相关不良事件仅为19.9%，低于索拉非尼组的30.5%。值得注意的是，中国港台人群中，STRIDE组中位OS为29.4个月，显著优于索拉非尼的19.1个月，即死亡风险降低56%，此外，中国港台人群STRIDE组的ORR为33.9%，高于亚洲亚组（28.2%）或全球人群（20.1%），这些结果提示，相比亚洲或全球人群，中国的港台地区人群的生存获益可能更大。

再迎新进展，2024 CSCO年会上公布HIMALAYA 研究亚洲人群5年OS数据

众所周知，实现晚期肝癌患者的长期生存是主要治疗目标。在免疫治疗时代，与传统治疗有着显著的不同，免疫治疗起效较慢，但是能为患者带来持久的免疫应答和长期的生存获益，具有独特的优势。因此，长期随访数据具有极其重要的临床意义。本次厦门CSCO年会上，新报告了HIMALAYA 研究全球和亚洲人群的5年OS以及基于肿瘤缓解的生存分析结果，这是目前uHCC一线治疗中首个且唯一报道长达5年的OS随访数据的关键性III期临床研究1,11。

在全球人群中，STRIDE组5年OS率高达19.6%，相较索拉非尼翻倍！

在全球人群中，STRIDE组和索拉非尼组5年OS率分别为19.6%和9.4%，相较于索拉非尼，STRIDE方案在一线治疗uHCC的5年OS率呈现翻倍（图2）。STRIDE组的死亡风险较索拉非尼组进一步降低，OS危险比（HR）为0.76（95%置信区间[CI]，0.65-0.89）。此外，在实现疾病控制（DC）的患者中，STRIDE组和索拉非尼组5年OS率分别为28.7% 和12.7%。尤其令人鼓舞的是，在STRIDE组内肿瘤缩小≥G2（>25%）的患者中，5年OS率高达50.7%，即超过半数的STRIDE组患者在5年时仍存活。与索拉非尼相比，更多接受STRIDE方案治疗的患者获得了更深的缓解（肿瘤缩小超过50%以上），更深的缓解与更长的生存期密切相关1。

图2 HIMALAYA研究全球人群5年OS结果

（引自2024 CSCO的Poster截图）

在亚洲人群中，STRIDE组4年OS率高达24.6%，5年OS率高达17.5%！

亚洲人群，包括在中国香港地区、中国台湾地区、印度、韩国、泰国和越南的患者。相较于索拉非尼（n=156），STRIDE组（n=156）和度伐利尤单抗组（n=167）的中位OS的HR值（95% CI）分别为0.67（0.52–0.86）和0.80（0.63–1.01）。STRIDE组、度伐利尤单抗组和索拉非尼组的4年OS率分别为24.6%, 13.8% 和11.3%；5年OS率分别为17.5%、9.7%和5.2%（图3）。经过5年的长期随访，接受STRIDE方案治疗的患者中，与治疗相关的严重不良事件，在全球人群中发生率为17.5%，在亚洲人群中为14.7%，与主要分析结果一致1。

图3 HIMALAYA研究亚洲亚组OS结果

（引自2024 CSCO的Poster截图）

综上所述，HIMALAYA研究中的STRIDE方案在全球及亚洲人群中均显示了前所未有的5年OS率，证实了免疫治疗方案所带来的持续生存获益。并且基于不同肿瘤缓解（疾病控制和肿瘤缩小＞25%）观察到了 OS的相应改善， 为双免疫检查点抑制剂——度伐利尤单抗联合替西木单抗（STRIDE方案）的客观疗效和生存获益补充提供了新的重要证据。

小结与展望

随着现代肿瘤学的快速发展，各类临床研究的不断推进，免疫治疗及免疫联合为主的治疗为HCC患者带来了更多的客观疗效和长期生存的希望。HIMALAYA研究作为不可切除HCC双免治疗的里程碑研究，其最新5年OS分析结果为全球和亚洲肝癌提供了新的长期生存数据标准，也为肝癌患者的治疗及类似研究提供了重要的循证医学依据，值得认真学习借鉴。此外，HIMALAYA研究的中国大陆队列仍在随访观察，具体结果尚未公布，还有一项在中国大陆人群中开展的TREMENDOUS研究也正在进行之中，期待这两项研究数据能够早日分析公布，为中国的临床实践提供更多的循证医学证据。我们可以期待免疫治疗在肝癌治疗领域中的进一步探索与深入研究，包括通过生物标志物去筛选获益人群，评估预后以及探索免疫药物联合靶向、系统化疗、放疗、介入（TACE）等多种治疗模式等，以期造福更多的肝癌患者。

参考文献：

1. 廖家杰, 等. Tremelimumab 联合度伐利尤单抗用于不可切除肝细胞癌 3 期HIMALAYA 研究全球和亚洲人群 5 年总生存期和基于肿瘤缓解的总生存期数据更新. 2024CSCO.

2. Ghassan K. Abou-Alfa, et al. Phase 3 randomized, open-label, multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA. 2022 ASCO GI. Abstract 379.

3. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2100070.

4. Bruno S, Stephen L, Robin KK, et al.Four-year overall survival update from the phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma.2023 WCGIC. Abstract SO-15.

5. 中华人民共和国国家卫生健康委员会 . 原发性肝癌诊疗指南(2024年版). 临床肝胆病杂志, 2024, 40(5): 893-9186.

6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Hepatocellular Carcinoma（Version 1.2024）.

7. Lau G, Abou-Alfa GK, Cheng AL, et al. Outcomes in the Asian subgroup of the phase III randomised HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2024 Jul 30:S0168-8278(24)02424-3.

8. Stephen L. Chan, et al. Impact of viral aetiology in the Phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO. 714P.

9. Shi GM, et al. Impact of viral etiology in the Phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. 2024 APPLE.

10. Lau G, et al. Outcomes in the Asian subgroup of the phase III randomised HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2024 Jul 30:S0168-8278(24)02424-3.

11. Rimassa L, et al. Five-year overall survival (OS) and OS by tumour response measures from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC).2024 ESMO 947MO.

编辑：Arrival

审校：Robert

排版：Yian

执行：Squid

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