浙江
【写在前面】：本期推荐的是由海军医科大学重复医院消化内科、上海胰腺疾病研究所等研究团队合作近期发表于Journal of Gastroenterology(IF6.9）的一篇文章，揭示紫堇灵通过与PSMA2结合保护慢性胰腺炎，减轻胰腺纤维化。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Corynoline protects chronic pancreatitis via binding to PSMA2and alleviating pancreatic fbrosis
背景
胰腺纤维化是慢性胰腺炎的主要病理特征。目前缺乏有效缓解或逆转胰腺纤维化从而治愈慢性胰腺炎的药物。
方法
我们从80种中药单体中筛选出可以缓解胰腺纤维化的药物，并验证了它们的疗效和机制。
结果
通过对80种化合物的药物筛选，我们初步确定了延胡索林为抗纤维化候选药物。在体外，紫堇灵corynoline剂量依赖性地减少TGF-β1诱导的胰腺星状细胞中I型胶原的合成，并抑制其活化。此外，我们发现，紫堇灵可以缓解慢性胰腺炎小鼠的形态破坏，如腺泡细胞萎缩、胶原蛋白沉积等，以及减轻胰腺重量。我们在mRNA和蛋白质水平上进一步验证了紫堇灵的抗纤维化作用。我们还发现，紫堇灵可以在体外和体内抑制NF-κB信号通路。接下来，我们通过Lip SMap鉴定PSMA2为紫堇灵的结合蛋白，并使用DARTS进行验证。此外，PSMA2的siRNA破坏了紫堇灵的抗纤维化作用。
结论
总之，紫堇灵是治疗胰腺纤维化和慢性胰腺炎的有前景的药物。
【前言】
慢性胰腺炎（CP）是一种进行性和纤维炎症性疾病，最终导致内分泌和外分泌的胰岛素化。在中国、日本和印度，CP的患病率为每10万成年人36-125人，而在美国，CP的患病率为每10万人42-73人，且逐年增加。但目前尚无有效的治疗方法来限制或逆转CP的进展，只有支持性治疗方法，如疼痛控制、胰酶替代治疗、内镜治疗等。因此，探讨CP的发病机制和寻找对延缓或逆转CP进展的治疗方法具有重要意义。
天然产物在防治发热病方面具有很大的优势，在过去的几十年里受到了更多的关注。发现，冬虫夏草的主要成分虫草素可以激活AMPK通路，缓解非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关的炎症和发热。此外，发现黄芪活性成分之一黄芪甲苷IV可通过抑制TGF-β1-Smads途径来缓解心脏衰竭。有学者通过对480种天然产物的高通量筛选，鉴定了两种化合物，蟾毒灵和石蒜碱，并在体内和体外中验证了它们缓解心脏衰竭的活性。然而，关于能减轻胰腺衰竭的天然产物的报道很少。
紫堇灵是一种生物碱，是苦地丁的主要活性成分。先前的研究表明，紫堇灵具有抗炎症作用。Yan Liu等报道，紫堇灵可通过激活Nrf2和抑制炎症反应缓解脂多糖诱导的急性肺损伤。此外，紫堇灵具有抗癌特性。学者发现，紫堇灵通过诱导氧化应激抑制黑色素瘤细胞生长。紫堇灵也表现出抗溴活性。其潜在的作用机制是增加PPARα，抑制NF-κB通路，保护angii诱导的心脏衰竭。然而，紫堇灵对胰腺衰竭是否有保护作用尚不清楚，紫堇灵的靶蛋白也不清楚。在本研究中，我们通过筛选80种天然产物，研究了一种潜在的抗胰腺纤维化药物，并在体内进行了验证。我们还鉴定了紫堇灵的靶蛋白及其下游NF-κB通路，表明紫堇灵是治疗胰腺衰竭和CP的一种很有前途的候选药物。
【结果部分】
1.HPSC中抗纤维化天然化合物的鉴定。
2.紫堇灵在体外对TGFβ1诱导的HPSC激活有抑制作用。
3.紫堇灵在雨蛙素诱导的小鼠模型中具有抗纤维化作用。
4.利用Lip-smap和DARTS鉴定PSMA2作为紫堇灵的潜在靶点。
5.紫堇灵在体内外均增加PSMA2蛋白水平。
6.紫堇灵降低体内外NF-κB/p65的表达。
7.PSMA2介导紫堇灵的抗纤维化作用。
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