凝血酶抑制剂达比加群酯对凝血项目的影响

作者|陈宇

单位|重庆高新区西永社区卫生服务中心

摘要

达比加群酯（泰毕全）的化学式为C34H41N7O5，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，该药物对凝血酶抑制效果较好，可通过结合部分特异性蛋白位点，提高阻滞纤维蛋白裂解速度，进而预防血栓形成。

临床研究表明，达比加群酯起效速度较快，其降低心房颤动患者卒中发生率的效果等同于华法林，且安全性优于华法林[1]。达比加群的主要优势在于:①可固定剂量服用，毋须常规监测INR并据此调整剂量;②由于不依赖于细胞色素P450作用,因此药物药物、药物-食物的相互作用较少;③主要经肾脏排泄,达比加群不会引起肝脏损害[2]。

案例经过

笔者回顾2023年1月1日到2023年12月31日的凝血标本，发现其中有12份标本凝血结果TT升高异常，均>100S，大部分PT和APTT略有升高。

通过与临床医生沟通和查阅患者病历发现这12份凝血异常的标本,特别是TT明显升高达到仪器检测上限的病人均长期服用达比加群酯药物，且临床诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病和房颤。

案例一：

患者男，71岁，入院诊断：1.慢性心力衰竭急性加重，心功能III级；2.冠状动脉粥样硬化性心脏病，心脏扩大心房颤动，室性早搏；3.高血压3级，很高危 ；4.腰12椎体滑脱。

心肌三项、D二聚体、肝功、血脂未见明显异常。 凝血酶原时间17.21秒，凝血酶时间>100秒，活化部分凝血活酶时间48.29秒，INR1.41,FIB2.77g/L。心电图：心房扑动。

查阅患者之前病例，诊断为慢性心房颤动，心律失常。用药为华法林钠片，凝血酶原时间22.35秒，凝血酶时间13.95秒，活化部分凝血活酶时间48.77秒，INR1.86,FIB3.19g/L。更换达比加群酯药物检测凝血项目后，TT明显异常。

案例二：

患者女，80岁，因:入院情况:患者因“反复心悸、喘累2年，加重伴咳嗽2天”入院，入院诊断:1.慢性心功能不全急性加重，心功能III级；2.心房颤动；3.肺部感染；4.原发性高血压3级，很高危；5.2型糖尿病，2型糖尿病周围神经病变?6.慢性胃炎；7.心脏瓣膜病；8.肾功能不全；9.颈动脉硬化；10.低钠低氯血症。

凝血酶原时间12.03秒，凝血酶时间>100秒，活化部分凝血活酶时间33.84秒，INR1.0,FIB4.49g/L。

查阅患者之前病历，诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病，慢性胃炎，泌尿道感染，用药为阿托伐他汀钙片，富马酸比索洛尔片，雷贝拉唑肠溶片和三金片，凝血酶原时间12.05秒，凝血酶时间14.39秒，活化部分凝血活酶时间29.24秒，INR1.0,FIB2.89g/L。更换达比加群酯药物后检测凝血项目，TT明显异常。

案例三：

患者女，81岁，1+天前患者诉解黑便5-6次，量少，解糊状及稀水样黑便，不伴头晕、乏力明显，无恶心、呕吐，无腹痛、腹胀等不适，为寻求进一步治疗，至我院就诊，完善大便隐血阳性，门诊以“消化道出血”收入我科。

1+年前患者反复出现活动后心悸、头昏、水肿,住院诊断“高血压病、高血压性心脏病、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病 心功能II级心力衰竭、心房纤颤、脑动脉供血不足、颈动脉硬化”；

现患者规律服用“达比加群110mg1/日、瑞舒伐他汀钙片10mg1/晚、沙库巴曲缬沙坦50mg1/隔日、芪苈强心胶囊4粒2/日”。凝血酶原时间16.98秒，凝血酶时间>100秒，活化部分凝血活酶时间51.92秒，INR1.39,FIB2.62g/L。

查阅患者之前病历，诊断为慢性心房颤动，高血压2级，用药为坎地沙坦酯片，富马酸比索洛尔片，阿司匹林肠溶片，瑞舒伐他汀钙片，凝血酶原时间25.04秒，凝血酶时间15.83秒，活化部分凝血活酶时间33.14秒，INR2.09,FIB2.85g/L。更换达比加群酯药物检测凝血项目，TT明显异常。

案例分析

通过查阅这些病例发现，患者因长期服用达比加群酯导致凝血项目TT明显异常，根据《中国抗血栓药物相关出血诊疗规范专家共识》(下称专家共识)[3],TT对于达比加群的敏感度非常高,即使是低剂量的达比加群也可导致TT的明显延长,因此当患者的TT正常时,可以排除高水平的达比加群。

专家共识提出持续应用达比加群时,血药浓度谷值时的稀释凝血酶时间(dilute thrombin time, DTT) >200 ng・mL¯',或蝮蛇毒凝血时间(ecarin clotting time，ECT)高于正常上限3倍,或活化部分APTT检测高于正常上限2倍时,提示出血风险增高。专家共识并没有提出TT检测值对出血风险的提示。

但是心血管系统疾病基层诊疗指南[4]表明，达比加群酯属于非维生素K拮抗口服抗凝药，非维生素K拮抗口服抗凝(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC): NOAC包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯，直接Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班。NOAC受食物及药物影响较少，应用过程中无需常规监测凝血功能。

检验与临床沟通

与临床医生沟通得知，在实际工作中临床医生一般也不会去常规监测患者服用达比加群酯的凝血情况，此类患者都是在入住院全面查体时检测的凝血检查。临床医生更加关注的重点是患者有无明显出血的临床症状，皮肤瘀斑、瘀点、黑便、血便，如有其症状就要告知患者需停药及时就诊。

案例总结

不能用单纯的实验室思维去判断一份检验数据的异常，“做检验”很容易，严格把控质量关，就能得到一份准确的检验数据。“看检验”却很难，需要强大的药理知识和临床知识做背景去审核检验报告的合理性。临床思维的养成是一个日积月累漫长的过程，需要从日常工作中积累和发现，与临床医生的沟通中去收获，没有捷径，只能靠一步一个脚印走出来。

参考文献：

[1] ROMITI G F. CORICA B. PROIETTI M. A comprehensive appraisal of dabigartan ctexilm e clinical evidence and applications:a 10-year-long story[ J] . Future Cardiol. 2021. 17( 2 ) : 215-226. DOl: 10.2217/tca-2020-0084.

[2]张海澄，孙玉杰，美国心房颤动指南的最新更新-聚焦达比加群酯，《中国心脏起搏与心电》2011-04-19文章编号：1007-2659（2011）03-0278-02

网络出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1421.R.20110610.1638.024.html

[3]刘晓辉，宋景春，张进华，等.中国抗血栓药物相关出血诊疗规范专家共识[J].解放军医学杂志, 2022,47(12): 1169–1179生理杂志2011-6-10，文章编号1007-2659（2011）03-027

[4]张萍，朱俊，【基层常见疾病诊疗指南】心房颤动基层诊疗指南(实践版.2019），中华全科医师杂志，2020,19(06):474-481

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编辑：李玲 审校：陈雪礼