王碧芸教授解读《乳腺癌免疫治疗临床应用专家共识》，引领治疗策略新篇章 | 2024 CSCO

*仅供医学专业人士阅读参考

2024 CSCO乳腺癌精准治疗专场

整理 | Cassie

免疫治疗为乳腺癌患者，特别是三阴性乳腺癌（TNBC）患者点亮了新的生存曙光，为传统治疗模式注入了新的活力。然而，尽管多个权威指南（如《加拿大浸润性乳腺癌指南》、《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识》及《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南》）均强调了免疫治疗在乳腺癌治疗策略中的重要性，并提供治疗方案，但临床实践的复杂多变仍限制了其广泛而精准的应用。

第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会期间，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授对最新发布的《乳腺癌免疫治疗临床应用专家共识（2024版）》进行了深入解读。该共识涵盖了早期与晚期乳腺癌治疗、安全性管理、免疫治疗生物标志物等多个方面，共整合出15条循证建议，旨在构建一套科学、系统的免疫疗法临床应用指南（图1）。医学界肿瘤频道特此整理相关内容，以供读者参考！

图1 共识主要内容

早期TNBC免疫治疗的最佳时机：

新辅助vs辅助？

■推荐意见1：符合新辅助化疗适应症的早期TNBC患者，可以考虑在新辅助阶段应用免疫联合化疗的治疗方案。在治疗期间推荐每2个周期进行一次疗效评估，治疗有效患者，应完成预设疗程，无效患者应及时调整治疗方案。（1A I级）

早期TNBC化疗疗效有限，常伴以高复发率，对患者生存期的改善效果不甚显著。在针对早期及局部晚期TNBC女性患者的治疗中，于肿瘤切除术前实施包含多柔比星、环磷酰胺、蒽环类、紫杉醇或铂类药物的联合化疗方案，虽能在一定程度上改善预后，如提升病理学完全缓解率（pCR）及无事件生存期（EFS），但其作用仍较为有限，仅能“削弱”而非“根除”肿瘤。

相比之下，新辅助免疫治疗策略在保持术后高度免疫活性的同时，精准靶向残留肿瘤细胞，展现出更为优越的治疗潜力。临床前小鼠模型的数据有力证明，新辅助免疫治疗相较于辅助治疗中的相同联合治疗策略，具有更强的治疗效果，且与患者的长期生存率呈正相关，预示着新辅助免疫治疗在疗效上超越传统辅助治疗。尤为显著的是，多项关键研究数据均显示新辅助免疫治疗为早期TNBC患者带来了高pCR，其中KEYNOTE-522研究实现了64.8% pCR及81.3%的5年EFS率。

反观辅助治疗研究ALEXANDRA/IMpassion030，其结果显示术后再进行的辅助免疫治疗并未能有效提升患者的无浸润性疾病生存期（iDFS），这进一步强调了新辅助免疫治疗在TNBC治疗中的重要性和紧迫性——即应在治疗早期即引入免疫治疗，以最大化患者获益。

免疫治疗人群与联合化疗方案选择

■推荐意见2：早期TNBC免疫治疗合适人群为II-III期可手术的患者；基于KEYNOTE-522研究，对于肿瘤负荷低的cT2N0患者也可考虑免疫联合治疗。（1A I级）

■推荐意见3：免疫联合的化疗方案推荐紫杉类+铂类序贯蒽环类药物方案；另外，紫杉类+铂类两药方案也可作为可选的联合化疗方案。（1B，2级）

在探讨免疫治疗对TNBC患者适用性时，KEYNOTE-522研究结果提供了参考。该研究入组患者为新诊断的T1c N1-2或T2-4 N0-2 TNBC患者，根据亚组分析结果显示：无论肿瘤大小、淋巴结状态、分期，帕博利珠单抗均显著提高5年EFS，这意味着免疫治疗带来的生存获益与II期&III期、淋巴结阳性&阴性无关。

此外，当前，TNBC免疫治疗方案中是否需要联合使用蒽环类药物作为化疗的一部分仍存在争议。为了探究并解答这一关键问题，SWOG 2212试验正致力于对比研究新辅助免疫疗法联合化疗时，采用含蒽环类药物与不含蒽环类药物方案的具体疗效差异。这一试验的开展，无疑为临床在制定新辅助免疫治疗策略时提供了更多选择。

免疫全程治疗：

新辅助免疫治疗后的辅助治疗策略

■推荐意见4：对于pCR的TNBC患者，若术前已使用PD-1抑制剂，术后推荐继续PD-1抑制剂治疗满1年。(1A，1级)

■推荐意见5：对于non-pCR的TNBC患者，若术前已使用PD-1抑制剂，术后可考虑继续使用PD-1抑制剂满1年。(1A，1级)

■推荐意见6：对于non-pCR的TNBC患者，免疫治疗与卡培他滨或者奥拉帕利（gBRCA突变患者）联合使用的证据不足，但专家认为基于先前的数据和临床经验，可考虑同时应用。(1B，3级)

针对免疫全程治疗面临两大关键问题亟待探讨：

第一，是否所有pCR患者都需继续免疫治疗？特别是那些获得极佳治疗效果的pCR患者，在术后是否仍需免疫治疗的支持？

针对这一疑问，KEYNOTE-522研究为我们提供了初步线索。该研究表明，在TNBC患者中，接受新辅助免疫治疗后，不论是否达成pCR，持续进行辅助免疫治疗均能在一定程度上优化预后。然而，这种改善的效果相对有限，且当前证据的长期效应尚需时间验证。

第二，Non-pCR患者单纯免疫治疗往往难以达到预期效果，而关于是否可联合PARPi或卡培他滨等疗法，目前尚无直接证据支持。

免疫+化疗：

转移性TNBC新治疗标准

■推荐意见7：对于PD-L1阳性的晚期TNBC患者（中国mTNBC患者相同），基于现有证据，推荐使用化疗联合免疫检查点抑制剂。一线治疗方案可考虑帕博利珠单抗+化疗（白蛋白紫杉醇、紫杉醇，或吉西他滨+卡铂）（CPS≥10）或特瑞普利单抗+白蛋白紫杉醇（CPS≥1）（1A，1级）

■推荐意见8：对于免疫联合化疗达到完全缓解/部分缓解/疾病稳定（CR/PR/SD）的患者，建议维持免疫治疗至疾病进展或不可耐受的毒性。同时，治疗期间需定期进行疗效评估，如确认疾病进展应及时调整治疗方案。(2A，2级)

免疫疗法与化疗的强强联合给mTNBC患者带来了显著的生存获益。KEYNOTE-355试验结果表明，帕博利珠单抗+化疗显著延长PD-L1 CPS≥10 mTNBC的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。与此同时，TORCHLIGHT研究证实特瑞普利单抗联合化疗为PD-L1阳性（CPS≥1）mTNCB患者带来生存获益，为患者提供新的治疗选择。（图2）

图2 免疫治疗联合化疗的相关研究

关于mTNBC一线免疫维持治疗的治疗持续时间，KEYNOTE-355表明CR、PR或SD≥24周患者，其中位化疗时长6月，而帕博利珠单抗免疫治疗则延长至中位时长20月，尤为重要的是，提前终止化疗后免疫单药维持治疗疗效与ITT人群一致，并最终体现在PFS和OS上获益。

免疫治疗安全性管理与生物标志物价值

■推荐意见9：对于接受ICI治疗的BC患者，建议积极监测irAE，对患者进行以预防为主的教育，并根据临床症状及时识别irAE。这强调了对医疗团队进行全面irAE 管理培训的必要性。管理原则可参考CSCO发布的“免疫检查点抑制剂相关毒性的管理”（2A，1级）

在免疫治疗领域，对免疫相关不良反应（irAEs）的预防至关重要。irAEs可见于任何器官系统，常见为输注反应、甲状腺功能不全和重度皮肤反应。与化疗相比，irAEs的发生时间更迟，持续时间更长，一般在1-6个月内发现，且具有可逆性。针对irAEs的处理进行CTCAE严重程度分级进而采取个体化治疗，免疫抑制剂如糖皮质激素常作为首选药物以减少过度的炎症反应，若糖皮质激素初始治疗无效，则可采用其他免疫抑制剂。

■推荐意见10：临床研究显示，早期TNBC中无论PD-L1表达水平如何，免疫治疗均可获益，晚期乳腺癌中 PD-L1表达水平与PD-1/L1抑制剂疗效相关。PD-L1表达水平的准确评估将影响患者的后续治疗，建议根据不同的抗PD-1和（或）PD-L1药物选择相应的PD-L1检测抗体克隆、检测平台以及评分方法。(2A，2级)

■推荐意见11：推荐优先在石蜡包埋的肿瘤组织标本中进行PD-L1检测，手术切除标本和活检标本均可用于PD-L1检测。(1A，1级)

■推荐意见12：原发灶与复发和（或）转移灶均可用于PD-L1检测。优先推荐对复发和（或）转移病灶的肿瘤组织进行PD-L1检测。(2A，2级)

■推荐意见13：其它标志物，如TILs、TMB及MSI或可作为乳腺癌患者预后评估及免疫疗效预测标志物，但目前缺乏循证医学证据，仍需大样本研究验证这些标志物的应用价值（2B，3级）

免疫治疗疗效相关的预测性生物标志物可以作为正确选择受益患者的重要依据。目前，新兴的潜在生物标志物包括PD-L1表达、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）。其中，PD-L1表达的预测价值在早期和晚期TNBC中存在差异，这可能与不同阶段患者体内PD-L1表达的异质性和免疫微环境的复杂性密切相关。因此，PD-L1不能作为预测免疫治疗疗效的完全独立指标。

此外，不同检测方法之间PD-L1表达存在差异，故检测方法的选择需紧密匹配特定的免疫治疗药物。PD-L1检测的样本类型与选择同样对检测结果具有潜在影响。

免疫+模式：

为三阴性乳腺癌治疗开辟新径

■推荐意见14：没有强有力的证据支持ICIs用于HR+/HER2-BC（IIA，N/A级）

■推荐意见15：尚无ICls用于HER2+mBC患者的疗效获益、安全性和联合治疗模式方面的明确证据。不推荐HER2+mBC患者常规使用ICIs(IIB，N/A级)

在探索mTNBC治疗新途径中，免疫联合疗法的模式正逐渐成为焦点。一线治疗研究聚焦于免疫疗法与多种新型靶向药物的联合应用，如ICIs+ADC、ICIs+PARPi、ICIs+抗血管生成靶向药等等。

同时在二线及后线治疗研究中，研究者们正深入探索免疫联合化疗的新策略。部分前沿研究已顺利推进至II期及III期阶段。针对HR+和HER2+乳腺癌患者的多项临床研究也在积极开展中，目前均缺少支撑临床应用的有利证据。

小 结

当前，乳腺癌免疫治疗领域已取得了令人瞩目的成果，为患者带来了治疗希望。本次共识作为我国乳腺癌领域首个专注于免疫治疗的专家共识，不仅汇聚了领域内专家的智慧与临床经验，更是对乳腺癌临床实践、特别是针对mTNBC患者的治疗策略选择与生存率提升具有重要意义。

然而，在乳腺癌免疫治疗的实际临床研究中仍面临着诸多挑战。从生物标志物的精准筛选到治疗方案的优化组合，从疗效评估的标准化到长期生存数据的积累，每一步都需要不断探索与努力。

期待更多高质量的研究成果不断涌现，为乳腺癌的诊断与治疗提供更加有力、更加规范的指导，让每一位乳腺癌患者都能享受到科技进步带来的健康福祉。

专家简介

王碧芸 教授

• 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科

• 乳腺及泌尿肿瘤专科主任，主任医师，硕士生导师

• 中国临床肿瘤学会CSCO理事

• 中国临床肿瘤学会CSCO青委会主任委员

• 中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员兼秘书长

• 中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员

• 上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长，候任主委

• 上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

• 上海市抗癌协会青年理事会常务理事

精彩资讯等你来

责任编辑：Sheep

*医学界力求其发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。