从ADC到XDC：浪潮涌动，创新致远

抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADCs）是目前最活跃的创新药赛道之一。2022年以来，全球围绕ADC药物的授权合作及收购交易超140起，累计潜在交易总额超1500亿美元。医药寒冬下，ADC赛道逆势而上，一路高歌猛进。

2022-01-01至2024-09-25，ADC领域交易总览（不含公司并购）

ADC由抗体、连接子（linker）和有效载荷三个关键成分组成，因其结合了抗体的肿瘤靶向特性及细胞毒性药物的杀伤性被誉为癌症治疗的“魔法子弹”。自2000年首款药物获批以来，全球已有15款ADC产品获批上市。当前全球ADC管线庞大，有超1000个ADC项目，其中300余款ADC分子活跃在临床试验的各个阶段。

如此繁荣的景象与ADC药物展现出的疾病治疗潜力密不可分。目前已上市的15款ADC产品，适应症包括了多种血癌及实体瘤。值得一提是，Enhertu（HER2 ADC）作为掀起ADC产业热潮的关键力量在今年4月刚刚获批用于治疗既往接受过全身治疗且没有令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者。这是首款具有不限癌种适应症的ADC疗法，展露了ADC药物在抗癌领域巨大的想象空间。与此同时，在癌症之外，ADC药物也正在往自身免疫性疾病、病毒感染、眼科疾病及罕见病等领域拓展。

商业化表现来看，Adcetris、Kadcyla、Padcev、Enhertu、Trodelvy等ADC药物已经跻身“重磅药物”俱乐部。其中，Enhertu 以25.66亿美元的销售额成为2023年最“畅销”的ADC药物。得益于多款药物销售额的持续增长，2023年全球ADC药物市场规模首次突破百亿美元大关。根据Nature Reviews Drug Discovery杂志今年4月发布的分析报告，预计到2028年，ADC药物收入规模将达260亿美元。

以ADC为代表的生物偶联药物赛道的持续火热也推动了相应CRO/CRDMO行业的飞速发展，相关外包服务市场在过去几年持续增长。根据弗若斯特沙利文分析，2022年全球ADC外包服务市场价值达到15亿美元，预计到2030年全球ADC外包服务市场将大幅扩张至110亿美元。

药明合联是生物偶联药物CRDMO的全球领导者，自2021年成立以来，每年都交出了亮眼的成绩单。根据公司2024H1财报，药明合联成立至2024年6月30日，全球客户总数已累计 419 家，TOP20大型制药公司中有13家与药明合联达成了不同阶段的项目合作。截至2024年上半年，公司取得了累积成功交付超过11,000个生物偶联分子的里程碑，帮助客戶在全球范围内递交了71款ADC候选药物IND申请。

不同于传统小分子、大分子，做一家专注于ADC等生物偶联药物的CRDMO究竟有怎样的壁垒？过去3年药明合联做了哪些技术创新及服务创新？未来几年ADC及XDC的产业浪潮是否会延续？ 9月11日，在第三届生物偶联药全球创新峰会（2024 Global XDC Innovation Conference）现场，医药魔方就以上问题采访到了药明合联CEO李锦才博士及CTO朱梅英博士。

ADC赛道爆发“有迹可循”

药明合联（WuXi XDC）正式起步于2021年5月，对于为何选择在这样的时间点将生物偶联药物作为药明全新的业务发力点，我们从ADC赛道的发展轨迹中能够窥知一二。虽然2000年首款ADC就已经获批上市，但由于之后10年药物研发不顺利，因此到2010年左右，ADC赛道仍尚未形成规模。自2017年开始，新型ADC药物开始上市，2019年起进入爆发期，连续3年每年都有3个ADC新药获批，ADC行业的增长趋势愈发凸显。

药明生物在2012年承接了第一个ADC项目，是全球最早开始ADC外包服务的公司之一。在之后多年的积累中，通过持续服务ADC客户，从中看到了ADC技术的迭代以及赛道的最新进展。基于对行业趋势的前瞻性判断，结合服务客户过程中看到的行业挑战及痛点，2020年左右，公司开始考虑ADC等生物偶联药物外包服务的整合。2021年，药明合联（WuXi XDC）诞生，之后大家看到了公司不断被证明的强项，看准行业赛道，以最大的力度去投入，提供资金、团队及其他配套资源的支持，这也是药明合联在如此短的时间就能发展为生物偶联药物CRDMO全球领导者的原因。

药明合联CEO李锦才博士

据李锦才博士在Global XDC 2024峰会上介绍，相比传统的小分子、大分子外包服务，做一家专注于ADC等生物偶联药物的CRDMO“难度”相对更高。ADC研发横跨大分子、小分子，传统上做药两者是分开的，即使是在同一个公司里，做大分子和做小分子都是两个相对比较独立的团队。ADC研发要求这两个方向的团队必须协同工作，做这种跨学科、跨领域的整合不是一件容易的事情。因为大分子、小分子，不管是研发、生产还是质量体系，都很不一样。在此背景下，以同一质量体系为标准，壁垒很高，但对客户的帮助非常大，可以进行高效的质量管理，同时简化了工艺链，大大缩短了项目开发周期。

药明合联CTO朱梅英博士

“ADC开发挑战分好几层，包括如何设计ADC、得到ADC后如何开展分析以及如何去除杂质等等。此外，由于ADC等生物偶联药物结构高度复杂，因此工艺开发和生产在产业化过程中极具挑战性。ADC的CMC需要将不同学科的专业人员聚集起来。” 朱梅英博士补充道。

尽管挑战重重，但得益于药明合联强大的管理体系及全方位的多学科协作能力，公司已经能将抗体DNA序列至新药临床试验申请（IND）的开发时间大幅缩短达13至15个月，相当于行业常规开发时间的一半。此外，药明合联也是目前全球极少数能够在同一个园区内一站式完成抗体中间体、载荷连接子、偶联原液、偶联制剂的研发和GMP生产的公司。

值得一提的是，过去3年多，药明合联围绕技术创新、产能扩建两大维度不断突破。在Global XDC 2024峰会上，医药魔方了解到，在创新偶联技术开发方面，药明合联自主研发了WuXiDAR4 TM 技术平台。这项技术无需对抗体进行工程改造，也无需添加任何酶，就能将DAR为4的ADC从原来的40%左右提高到70%以上。这使得WuXiDAR4 ADC展现出更佳的体内药效和更稳定的药代动力学（PK）特性。临床数据表明，WuXiDAR4 ADC在临床试验中表现出更好的耐受性。目前，全球已有7种采用WuXiDAR4技术的ADC进入临床阶段。

产能方面，为满足全球行业强劲且不断增长的需求，药明合联在2023年9月推出自主设计的首个mAb/DS双功能生产线（BCM2 L1），并成功启动GMP生产，提供从抗体中间体到生物偶联药原液的端到端生产。同时，药明合联在无锡基地进一步扩大产能，新增的mAb/DS双功能生产线 （BCM2 L2）将于2024年第四季度投入运营。生物偶联制剂生产线XDP3正在建设中，预计将于2025年第二季度投入运营。 此外，公司位于新加坡的一体化生产基地已于 2024 年 3 月破土动工，目前顺利推进并预计于 2025年末/2026年初投入运营。

李锦才博士表示：“药明合联始终坚持在做的两件事是‘技术的持续投入’及‘能力的持续拓展’。我们一直把技术看作是最核心的差异化优势。ADC技术未来如何迭代、从ADC到XDC演变有哪些新的挑战及特点、未来会涌现怎样的新技术及新趋势、应对这种变化CRDMO公司需要匹配的能力、资源和人才队伍是怎样的，这些问题公司会始终关注，并做出前瞻性的布局。”

“在能力拓展方面，其中一个重点方向即是‘产能’。ADC产能紧缺一直是全球行业面对的共同挑战。由于产能扩建具有长周期、重资金的特点，因此在一个快速发展的行业，似乎产能永远都是‘跟不上的’。未来几年，除了当前正在进行的产能布局，药明合联会基于行业发展整体趋势，进一步做动态的判断和决策。我们希望通过持续深耕技术平台和产能建设，满足日益增长的行业需求，加速创新ADC疗法的开发和商业化进程。”

XDC乘风而上

过去几年，ADC等生物偶联药物研发浪潮席卷全球。对于这波浪潮的缘起，深耕ADC赛道15年的朱梅英博士告诉医药魔方，2013年Kadcyla（T-DM1）获批后，有连续3年没有ADC新药获批，且好几款产品在III期临床中折戟。行业内对ADC也产生了质疑。Enhertu（DS-8201）的获批确实让行业看到了新的希望。一个是对实体瘤有效，尤其是2022年公布的对HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）的结果，以及与Kadcyla（T-DM1）头对头研究的结果。这种为患者带来的切实效益是推动ADC浪潮的重要原因。二是Enhertu在ADC设计上带来了突破，采用了毒性更低的有效载荷，这大大提升了行业对ADC的想象力，思路一下子打开了。这是大家公认的ADC赛道发展的转折点。

ADC由多个部件组成，因此创新点很多，可以开发不同的靶点，也可以开发不同的“靶头”（如单抗、双抗、多肽等），同时linker也种类繁多，偶联技术亦与时俱进，再加上载荷类型的不断丰富，这些不同维度的创新的组合是无穷无尽的。

“全球首款ADC在2000年获批，24年过去了，ADC经久不衰。我相信，未来可以探索的空间非常广阔，这股创新浪潮会继续延续下去，并转化为医学突破，造福全球患者。” 朱梅英博士说道。

伴随ADC赛道的爆发式增长，生物偶联药物（XDC）赛道乘风而上，“万物皆可偶联”时代的巨幕正在开启。过去几年，多种新型生物偶联技术取得飞速发展，开辟了药物研发新路径。例如，抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）利用抗体的高度靶向性，将寡核苷酸精确递送到特定细胞或组织，从而实现基因调控或治疗目的。AOC技术有望解决寡核苷酸递送困难、半衰期短等难题，为多种疾病治疗带来新的突破。此外，降解剂-抗体偶联物（DAC）、放射性核素-药物偶联物（RDC）等技术也在肿瘤治疗等领域展现出广泛的应用前景，是当前生物医药研究的热点之一。

在全球生命科学创新浪潮中，生物偶联药行业正迎来前所未有的发展机遇，技术日新月异，创新层出不穷。Global XDC 峰会可以说是一个见证偶联药物创新突破的窗口。今年的峰会上，来自全球的偶联药物赛道玩家展示了大量最新科研成果，包括新靶点ADC及下一代ADC的研发、新型偶联药物的创新设计、肿瘤之外的适应症探索等。

“因为相信，所以看见——在这次历史性的发展机遇下，我们相信，来自全球的创新力量将开启生物偶联药物行业发展的新篇章。药明合联也将继续发挥‘赋能者’作用，与全球合作伙伴共同迎接ADC及XDC赛道更加辉煌的未来。” 李锦才博士展望道。

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[1]https://www.nature.com/articles/s41573-023-00709-2

[2] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2

[3] https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/enhertu-approved-in-the-us-as-first-tumour-agnostic-her2-directed-therapy-for-previously-treated-patients-with-metastatic-her2-positive-solid-tumours.html

[4] https://www.nature.com/articles/d41573-024-00064-w#author-4

[5] https://mp.weixin.qq.com/s/07HeR3XBoqe3J_4KkHXdog

[6] 药明合联招股书、2024H1半年报

[7] https://mp.weixin.qq.com/s/Pc7aWWOsSJBUtjZiHAezBw

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