Neuron︱致幻剂DOI独立于致幻作用的抗焦虑效应研究

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2024年9月24日，印度孟买塔塔基础研究所生物科学系Vidita A. Vaidya团队在Neuron发表“Ventral hippocampal parvalbumin interneurons gate the acute anxiolytic action of the serotonergic psychedelic DOI”，这项研究揭示了腹侧海马中的PV阳性神经元在介导5-HT2A受体激动剂DOI的抗焦虑作用中发挥关键作用。DOI通过激活这些特定的神经元来减轻焦虑，这一作用独立于产生致幻的效果，暗示了这些药物可能具有治疗焦虑症的潜力，而无需引起强烈的幻觉效应。

近年来，研究者们对致幻剂的治疗潜力产生了浓厚兴趣。作者揭示了腹侧海马（vHpc）中的GABA能中间神经元在致幻剂DOI引起的抗焦虑效应中所起的关键作用。致幻剂DOI在啮齿动物模型中通过激活vHpc中的PV阳性抑制性中间神经元，增强快速放电神经元的放电率，从而产生急性抗焦虑作用。这一效应主要通过vHpc中PV神经元上的5-HT2A受体激动来介导。这项研究揭示了vHpc中的GABA能抑制性神经元在介导5-HT2A受体激动剂DOI的抗焦虑效应中发挥关键作用。通过结合解剖学、药理学和遗传学方法，研究表明vHpc的CA1到下托的5-HT2A受体对于DOI的抗焦虑作用是必需的。在体电生理学和光遗传学实验表明DOI增强了海马快速放电的表达PV阳性抑制性神经元的放电率，这些神经元大多数表达5-HT2A受体。在功能丧失的背景下恢复PV阳性抑制性神经元中的5-HT2A受体，可以恢复DOI在vHpc CA1到下托区域引起的抗焦虑反应。

图一 急性全身给予DOI可以减少在动物的焦虑样反应

作者首先探究了DOI的单次给药是否可以改变雄性和雌性大鼠以及小鼠在高架十字迷宫（EPM）上的焦虑样行为。雄性和雌性大鼠经急性给药DOI（1 mg/kg）后，在EPM上表现出明显的抗焦虑反应。还注意到在EPM中DOI处理的大鼠的运动能力显著降低。与大鼠中观察到的效果类似，雄性和雌性C57BL/6小鼠在接受急性DOI（1 mg/kg）处理后也在EPM上表现出在开放臂中时间百分比显著增加以及封闭臂中时间百分比显著减少，提示焦虑样行为减少。与大鼠中观察到的DOI引起的运动能力降低相反，C57BL/6小鼠在EPM上表现出运动能力增加。这些结果表明，DOI的急性全身给药在雄性和雌性大鼠以及小鼠的EPM上引起了焦虑样行为的显著减少，同时诱导了不同的运动能力效应。

图二 直接将DOI注入腹侧海马的CA1到下托区域可以引发抗焦虑反应

mPFC、海马和杏仁核的相互连接网络在控制焦虑样行为中起着关键作用。作者想进一步探究直接将DOI注入这些脑区是否能够模拟全身DOI引起的抗焦虑效果，结果发现并未改变EPM上的焦虑样行为或总运动能力。相比之下，直接将DOI注入vHpc CA1到下托，在雄性和雌性大鼠中引起了显著的焦虑样行为减少。直接将DOI注入大鼠vHpc CA1到下托也在另一种接近-回避行为任务，即旷场（OF）测试中引起了焦虑样行为的下降，总运动能力没有变化。在C57小鼠中，在vHpc CA1到下托给予DOI后产生了类似的抗焦虑效果，以及OF场中心的时间百分比和访问频率显著增加。此外，作者发现在vHpc CA1到下托给予DOI并未引起致幻剂引起的经典甩头反应（HTR），这表明这种行为特征可能涉及vHpc CA1到下托以外的神经回路。总的来说，这些结果表明直接将DOI注入vHpc CA1到下托在EPM上引起了焦虑样行为减少。相比之下，直接将DOI注入mPFC的PrL或IL亚区、BA或dHpc的CA1到下托并不影响焦虑样行为。

图三 全文核心图示

这项研究揭示了5-HT2A受体激动剂DOI抗焦虑作用背后的神经回路，表明DOI通过招募腹侧海马体CA1到下托的PV阳性、快速放电的抑制性中间神经元上的5-HT2A受体来发挥其快速抗焦虑效应。致幻剂DOI在啮齿动物模型中通过vHpc产生急性抗焦虑作用， DOI能够增加腹侧海马vHpc中快速放电神经元亚群的放电率。光遗传标记显示DOI招募vHpc中的PV阳性抑制性中间神经元：通过光遗传标记技术，发现DOI能够激活vHpc中的PV阳性抑制性中间神经元。vHpc中PV神经元上的5-HT2A受体激动是DOI产生抗焦虑作用的关键机制。

综上所述，这项研究揭示了vHpc中的GABA能抑制性神经元，特别是表达PV的快速放电神经元在介导5-HT2A受体激动剂DOI的抗焦虑效应中发挥关键作用。研究指出，通过化学遗传学方法可以选择性地激活或抑制特定的神经集合，这为开发新型抗焦虑药物提供了潜在的靶点，即通过药物干预特定神经途径来调节焦虑行为。由于5-HT2A受体在vHpc中的PV阳性神经元上对DOI的抗焦虑效应至关重要，因此，开发能够调节这些受体的药物可能有助于缓解焦虑症状。研究强调了PV阳性快速放电细胞在抗焦虑效应中的作用，提示未来药物研发可以针对这类特定细胞类型，以提高治疗效果并减少副作用。通过激活PV阳性神经元可以增加额叶皮层树突棘的密度，改善记忆功能，这表明通过调节神经可塑性也可能对焦虑等情绪障碍产生积极影响。研究结果揭示了焦虑行为和记忆检索的神经机制，这有助于开发基于这些机制的新型治疗方法。研究还暗示了通过运动等非药物治疗手段可能通过激活特定的神经途径来改善焦虑症状。这些发现为未来抗焦虑药物的开发提供了新的研究方向和潜在的分子靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.08.016

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