【Nature子刊】牛津大学张全团队：揭示1型糖尿病中胰高血糖素分泌受损的机制

【导读】糖尿病涉及胰岛素分泌不足和胰高血糖素分泌失调。在健康人中，血浆葡萄糖的下降会刺激胰高血糖素的释放，从而增加反调节肝葡萄糖的产生。许多1型糖尿病（T1D）患者没有这种反应，易患严重低血糖，可能是致命的，占T1D患者死亡率的10%。

2024年9月23日，牛津大学糖尿病、内分泌学和代谢中心张全团队在期刊《Nature Metabolism》上发表了题为“Loss of electrical β-cell to δ-cell coupling underlies impaired hypoglycaemia-induced glucagon secretion in type-1 diabetes”的研究论文。在这项研究中，团队表明胰高血糖素分泌不受T1D供体离体人胰岛中低葡萄糖的刺激，这种缺陷在患有T1D的非肥胖糖尿病小鼠中概括了。

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01139-z#Ack1

研究介绍

01

团队使用了非肥胖糖尿病（NOD）小鼠，探讨为什么低血糖诱导的胰高血糖素分泌在糖尿病中受损，这是一种广泛使用的人T1D多基因小鼠模型。T1D的发作与随机血浆葡萄糖的突然增加相关。在140只小鼠的队列中，70只雌性中有31只，70只雄性中有8只患上了T1D，雌性发病时间早于雄性约10周（T1D与胰腺胰岛素含量减少97%、胰岛面积减少约80%，以及胰岛素免疫反应性和β细胞面积几乎完全丧失相关，而胰高血糖素含量保持不变）。

研究进展

02

团队探讨了NOD小鼠离体胰岛的潜在机制。T1D发病导致胰岛素含量急剧下降，但仅略微影响胰高血糖素和生长抑素含量。与年轻的ND小鼠相比，年龄匹配的ND和T1D成年小鼠的葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少。年轻ND、成年ND和T1D NOD小鼠在1mM葡萄糖时，胰高血糖素分泌逐渐减少，这与10mM葡萄糖的胰高血糖素抑制作用降低平行。这与1mM和10mM葡萄糖时，生长抑素分泌的显著增加相关。团队使用灌注胰腺制剂，证实了胰高血糖素和生长抑素分泌的年龄依赖性变化，以及CYN154806对NOD小鼠的影响。NOD小鼠T1D发作后，循环生长抑素水平增加了约100%。

T1D中电耦合的缺失，导致胰岛内生长抑素升高。

团队将研究扩展到人类胰岛。在无糖尿病器官供体（即ND）的胰岛中，将葡萄糖从6mM降低到1mM持续刺激，胰高血糖素分泌147±45%。在暴露于1mM葡萄糖的健康胰岛中，CYN154806不影响胰高血糖素的分泌。氨基酸混合物（总共6mM）使胰高血糖素分泌增加107±23% 。在T1D供体的胰岛中，胰岛激素含量降低。当葡萄糖从6mM降低到1mM时，胰高血糖素分泌没有增加，但受到氨基酸（68±2%）或CYN154806（68±15%）。与ND胰岛相比，T1D在1mM葡萄糖时的生长抑素分泌显著升高。与小鼠胰岛一样，细胞因子混合物预处理刺激生长抑素（34±6%） 并抑制胰高血糖素分泌（-30±2%）。MFQ还刺激生长抑素（52±16） 并抑制胰高血糖素分泌 （-41±7）。在两种T1制剂中，MFQ在1mM葡萄糖时，对胰高血糖素和生长抑素的分泌没有影响。

团队考虑了这些数据对T1D患者管理的影响。胰岛素诱导的低血糖，无法增加T1D患者的血浆胰高血糖素，这在50年前首次被记录下来。这种缺陷也见于NOD小鼠，以前归因于交感神经支配的丧失；然而，团队发现它在离体小鼠和人胰岛（神经被切断的地方）中持续存在，这表明它还涉及胰岛固有的作用，并且是由生长抑素介导的。生长抑素的胰高血糖素抑制作用，取代了cAMP增加剂的刺激作用（就像肾上腺素一样)。

T1D对胰高血糖素和人胰岛生长抑素分泌的影响。

研究结论

03

可扩散细胞间因子对胰岛激素分泌的调节，已得到充分证实。团队提供的数据，强调了由β细胞和δ细胞的间隙连接的电信号传导的重要性。即残余β细胞功能的保护作用，是由β细胞到δ细胞电耦合和β细胞超极化介导的，而不是由分泌因子介导的，其导致生长抑素分泌的刺激和胰高血糖素分泌的抑制。只要循环C肽水平（反映内源性β细胞功能）保持在正常值的15%以上，T1D患者发生低血糖的风险就会降低。研究结果最终为使用减少生长抑素作用或分泌的药物，作为恢复T1D中低血糖诱导的胰高血糖素分泌的手段，提供了实验依据。最近的研究数据，表明了这种策略的临床效用。

参考资料：

1.Unger, R. H. Glucagon and insulin: a bihormonal system. Compr. Ther. 2, 20–26 (1976).

2.Gerich, J. E., Langlois, M., Noacco, C., Karam, J. H. & Forsham, P. H. Lack of glucagon response to hypoglycemia in diabetes: evidence for an intrinsic pancreatic alpha cell defect. Science 182, 171–173 (1973).

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