上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
发烧温度对细胞的影响是一个相对未被研究的领域。现有的大多数温度相关研究集中于农业领域——例如极端温度如何影响农作物和牲畜。实际上，在不引起压力（应激）的情况下改变动物模型的温度仍然具有挑战性，而实验室中的细胞通常是在设定为人体温度（37摄氏度）的恒温箱中培养的。
发烧是炎症的基本特征之一，但发烧是好还是坏？简单一些的回答是——发烧一点是好的，发烧很多就不好了，一项最新研究解释了发烧的这种作用机制。
2024年9月20日，范德比尔特大学的研究人员在 Science 子刊Science Immunology上发表了题为：Subset-specific mitochondrial stress and DNA damage shape T cell responses to fever and inflammation 的研究论文。
该研究发现，发烧会加速免疫细胞的新陈代谢、增殖和活性，但同时也会在特定的T细胞亚群（Th1细胞）中引起线粒体应激、DNA损伤和细胞死亡。这也提示了我们，导致炎症相关癌症的突变可能来自炎症环境中热失调的线粒体，该研究从机制上解释了细胞对热的反应，并解释了慢性炎症是如何促进癌症发展的。
论文通讯作者、范德比尔特大学免疫生物学中心主任Jeffrey C. Rathmell教授表示，标准体温实际上并不是大多数炎症过程的温度，但很少有人真的愿意去观察当你改变温度时会发生什么。
论文第一作者Darren Heintzman对于发烧的影响感兴趣，是出于个人原因，的父亲患有一种自身免疫性疾病，有时会连续发烧几个月之久。因此他开始思考温度升高会带来哪些影响。他在中度发烧温度（39℃）下培养免疫系统中的T细胞，结果显示，这一温度增加了辅助性T细胞（Th）的代谢、增殖和炎症效应活性，降低了调节性T细胞（Treg）的免疫抑制能力。
这些发现符合身体对感染的正常反应——Th细胞的增强有助于更好地应对病原体，而Treg细胞的降低则解除了其对免疫系统的抑制。
但该研究还有一个意想不到的发现——一种辅助性T细胞（Th）亚型——Th1细胞出现了线粒体应激和DNA损伤，其中一些细胞死亡。
这一发现令人困惑，因为Th1细胞通常参与到伴有发烧等症状的病毒感染等环境中。为什么对抗感染所需的细胞会死亡？
研究团队进一步发现，发烧只会导致一部分Th1细胞死亡，其余的Th1细胞经历了适应性改变，改变了自身的线粒体，变得更能抵抗压力。
Jeffrey C. Rathmell教授表示，面临压力时，一些细胞死亡，但那些适应并生存下来的细胞会活得更好——它们增殖更多，产生更多细胞因子。
从机制上来说，热会迅速破坏线粒体中的电子传递链复合体1（ETC1），ETC1的损伤启动了导致DNA损伤的信号机制，并激活了肿瘤抑制蛋白p53，而p53有助于DNA修复（轻微损伤时修复）或触发细胞死亡（损伤无法修复时诱导细胞死亡）。而Th1细胞较其他T细胞亚型对ETC1损伤更敏感。这也解释了为什么慢性炎症（慢性炎症通常伴随着组织温度持续升高）会促进癌症发生发展。
研究团队在克罗恩病和类风湿关节炎这两种炎症疾病患者样本的测序数据集中发现了Th1细胞有类似变化，进一步支持了上述发现。
因此，发烧温度破坏了线粒体中的ETC1，选择性地驱动Th1细胞的死亡（凋亡）或适应性，以维持基因组完整性和增强效应功能。
Jeffrey C. Rathmell教授表示，我们认为这种反应是细胞感知温度并对压力作出反应的一种基本方式，组织内的温度各不相同，而且一直在变化，但我们并不清楚它到底有什么作用。如果温度变化导致细胞由于ETC1而改变代谢方式，这将产生重大影响。这完全是教科书级别的发现。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adp3475
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