上海
长期以来，硫化氢（hydrogen sulfide，H2S） 因其特有的臭鸡蛋气味而被广泛认为是一种有害气体。同时，作为内源性气体信号分子，H2S对血管功能、细胞存活及抗炎抗凋亡、氧化应激等方面具有重要的生理调节功能。随着科学研究的深入，研究者们逐渐认识到H2S在生物体内扮演着“双刃剑”角色。值得注意的是，H2S的效应呈现出显著的浓度依赖性和条件特异性，即在不同浓度或不同生理环境下可能发挥截然不同的作用。
2024年9月24日，厦门大学张永有教授团队在Molecular Cell上发表了文章Hydrogen sulfide-mediated persulfidation regulates homocysteine metabolism and enhances ferroptosis in non-small-cell lung cancer。该研究深入解析了H2S介导的过硫化修饰，抑制SAHHH活性，重塑同源半胱氨酸代谢，增强非小细胞肺癌（NSCLC）细胞对铁死亡敏感性的分子机制，为潜在的肺癌治疗开辟了新方向。
在机制探究中，研究团队利用代谢组学发现H2S导致NSCLC细胞含硫氨基酸代谢异常，并增加胱氨酸耗竭诱导的铁死亡条件下脂质过氧化和ROS的生成；进一步蛋白组学分析发现H2S特异性地过硫化修饰S-腺苷同型半胱氨酸水解酶 （S-adenosyl homocysteine hydrolase, SAHH） 的第195位半胱氨酸残基，抑制SAHH的酶活性，进而减少下游同型半胱氨酸的生成。在胱氨酸受限的环境下，这一效应加剧半胱氨酸及谷胱甘肽的耗竭，最终促进NSCLC细胞的铁死亡。尤为关键的是，同型半胱氨酸能够逆转H2S促进的铁死亡，也验证了H2S通过调控同型半胱氨酸代谢影响铁死亡进程的分子机制。此外，SAHH作为这一过程中的关键调控因子，其表达水平与酶活性直接影响铁死亡进程；敲低SAHH表达增强NSCLC细胞对铁死亡的敏感性，进一步证实了SAHH在铁死亡调控中的重要作用。临床样本和数据库的分析结果也表明SAHH的高表达与肺腺癌患者预后不良呈现正相关。因此，调控SAHH活性或干扰其过硫化修饰过程，为肺癌治疗提供潜在的新策略。
这一发现不仅揭示了H2S促进铁死亡的分子机制，还指出SAHH作为潜在的肿瘤治疗靶点的价值，同时也为基于气体信号分子和铁死亡调控的肿瘤治疗交叉领域提供新的思路。
张永有教授表示：“ 我们的研究不仅加深了对H2S生理功能的理解，还为开发基于铁死亡和H2S的肺癌治疗新方法提供了坚实的理论基础。未来，我们将继续探索含硫氨基酸代谢在代谢调控、肿瘤治疗、组织再生、抗衰老等应用领域的更多可能性，以期为患者带来更有效的治疗方案 。”
厦门大学生命科学学院张永有教授为论文通讯作者，课题组博士研究生郑华雷为论文第一作者。该研究还得到厦门大学生命科学学院林树海教授、药学院宗利利教授、厦门大学附属中山医院侯静静副研究员的大力支持。
张永有课题组利用AI辅助多组学技术开展肿瘤代谢、组织再生（抗衰老））及生物材料相关研究，发现调控细胞氧化应激重要基因和活性内源性代谢产物，阐明其对细胞增殖、死亡等的分子调控机制，验证其在代谢调控、肿瘤治疗、组织再生、抗衰老等相关治疗领域的应用潜力，并与相关企业合作，进行药物开发、医美应用、生物材料合作开发。近年来课题组聚焦氧化应激相关氨基酸代谢与细胞死亡调控等方面开展研究（Molecular Cell: 2024, Redox Biology（2篇）：2024 ）。张永有课题组长期招收细胞生物学、生物材料、药物化学和生物计算等方向助理教授、博士后和研究生，欢迎有志之士（特别是对交叉学科感兴趣的）前来咨询并加入我们的研究团队。
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https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.08.035
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