百万美元天价阻碍商业化，基因治疗产品能否寻得“第二春”｜早期项目

如今回忆起来，2021年左右大概称得上基因疗法“发展最火热的时期”。彼时，海外基因疗法公司集中进入IPO，诺华、拜耳、礼来等MNC也积极通过并购等方式切入这一赛道；在国内，基因疗法的整体研发体系虽还未成熟，但创新药公司的兴起间接完成了丰富的人才储备工作。

2019年，回国创办嘉因生物的吴振华，赶上了这样一个好时候。9月的第十三届中国罕见病高峰论坛上，他用“非常享受”来形容自己过去5年的创业经历。吴振华曾供职于默沙东、GSK等企业，嘉因生物成立后，仅对外披露的融资金额就超过1.2亿美元，业务上聚焦于中枢神经系统、眼科和肝脏领域疾病的基因治疗产品开发。目前，进展较快的1型脊髓性肌萎缩（SMA）基因治疗管线已在国内进入II期临床阶段。

也正是在这一时期，全球范围内，伴随着第一批产品相继上市销售，基因疗法这一赛道开始接受来自市场的更严苛审视。

由于集中于罕见病治疗和一针治疗长期有效的特点，现阶段的基因治疗产品市场售价都很高。36氪不完全统计，过去7年间，FDA批准的基因疗法产品中，至少有8款在200万美元/针以上，最高者能达到350万美元/针，不断刷新着“天价药”的上限。

基因治疗这种曾经被认为“代表着未来”的治疗方式，未来是否还会有新的爆发增长点？

在吴振华看来，2019-2022年这段时间是基因治疗的第一个商业化高潮，期间每年都有数个基因治疗产品获批上市，部分产品也获得了商业化的巨大成功。不过，基因治疗也遇到了一定的挑战，比如有些原本被看好的产品在临床实验中出现了有效性和安全性上的问题，个别产品的商业化表现远远不如预期等。

细究来看，这些问题的的根本原因有两个：一方面，现有的基因治疗递送系统的效率和递送特异性仍有待提高；另一方面，部分产品在临床上没有从根本上解决患者所面临的高需求性。而商业化的不成功与早期的生产制造成本高昂和“一次治疗长期有效”的高定价体系没有直接关系。

随着近年来生产效能和规模的提升，生产成本高昂的问题基本得到解决，新一代的生产工艺已经可以把成本压缩在非常可控的范围之内。此外，海外已经普遍接受基因治疗“一针有效”的高定价罕见病药物，数款基因治疗产品在商业上的成功也验证了定价体系的合理性。

经历这些早期上市产品的铺垫后，吴振华认为，现阶段的基因治疗药物开发，已经迈上了新的台阶和第二春的发展，在工具开发、对疾病的认知程度上都有了更深的理解。

其中，递送载体工具迭代是最突出的例子之一。过往获批的基因治疗产品使用的递送载体以野生型AAV（腺相关病毒）为主，这是一种结构简单、无包膜的单链DNA病毒，在人体内的感染效率很高，相较于更早期的第一代逆转录病毒递送工具，AAV可以称得上“基因治疗领域的重大突破”。但从效果上来看，其在安全性和有效性等方面仍存在一定局限。

但如今，行业开始使用的基因治疗第三代递送工具，则是在原来的野生型AAV基础上，“上升至改良型AAV，在递送效率、安全性以及免疫原性等方面都实现重大改善”。吴振华以递送效率举例介绍，比如在肌肉组织的感染效率上，均从早期的30-40%上升到如今的>90%；在神经细胞上，则从原来的1%提升至如今的50-80%。“对于帕金森、阿尔兹海默病等过去很难治疗的疾病，如果只是感染或扭转1%的细胞恶化，疗效将会非常有限，但如果达到了70%，产品的效果将是天壤之别。”

在安全性上，则意味着病毒能更“精准”地去达目的地。“比如过去想用AAV9（腺相关病毒家族成员，最具临床应用潜力的广谱血清型之一）感染肌肉细胞，大部分都会进入肝脏，并产生毒副作用。但在新的载体中，可能90%的AAV9不再进入肝脏，安全性会随之提升。”

这些技术上的改良传至产品端，就给了企业更多进行创新的差异化产品设计的空间。仍以SMA为例，据介绍，现有基因治疗产品虽在患者生存率、运动功能改善两者上实现显著疗效，但“并不完全意味着患者可以像普通人一样站立和跑动”。

“现有产品的研究显示，约有百分之十几的患者实现真正站立，但无法像正常小朋友那些生活，可以说一针长期有效，但尚未达到彻底治愈的效果。但随着新型载体递感染效率的提升，在一些疾病上，我认为是可以实现治愈的效果的。”吴振华表示。

据了解，嘉因生物的SMA基因治疗管线已推进至II期临床阶段。“这是我们I/II期临床招募的接续，此前的试验中，已初步验证了安全性和有效性。”此外，公司另一项进展较快的研究针对湿性年龄相关性黄斑变性，也已推进至临床I期。

吴振华提到，目前公司也在考虑BD合作。“无论是从管线还是研发平台上讲，我们都在寻找合适的合作者。”