瞭望 | 李君团队：致力重型乙肝中国标准

　　按：我国一般人群乙肝病毒抗原流行率持续下降，由1992年的9.75%降至2020年的5.86%，特别是5岁以下儿童流行率由1992年的9.67%降至2020年的0.3%，接近世卫组织提出的2030年目标。

　　经过十余年研究，累计近万例患者临床信息和生物样本，李君团队找到乙肝肝衰竭核心发病机制的“钥匙”，为患者科学系统治疗奠定了基础

　　文 |《瞭望》新闻周刊记者 黄筱

　　我国乙型肝炎及相关肝细胞癌发病率逐年下降，一般人群乙肝病毒表面抗原流行率持续下降，新生儿3针乙型肝炎疫苗接种率持续保持在95%以上（达到世界卫生组织2030年目标）……一系列数据显示，我国乙肝防控取得积极进展。

　　乙型肝炎是全球疾病负担最严重的传染病之一，也是我国面临的重要公共卫生问题。2016年，世界卫生大会提出2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标。

　　实现这项目标，需要实施预防为主、防治结合的综合防控策略，也需要科研工作者持续攀登。浙江大学医学院附属第一医院（下称浙大一院）传染病重症诊治全国重点实验室副主任李君团队，就是其中的代表。

李君教授（左）与团队成员在实验室讨论研究方案（资料照片） 傅许彦摄

　　为临床认识提供科学证据

　　我国乙肝患者高峰时曾超过1.2亿人。经过数十年防治结合的努力，目前乙肝病毒感染者为7500万。患者感染乙肝病毒后若不进行科学系统治疗，可能发展至肝硬化、肝癌、肝衰竭，最终危及生命。

　　2022年，李君团队提出并证明“乙肝病毒激活引起免疫代谢失衡是乙肝肝衰竭核心发病机制”的理论，为患者科学系统治疗奠定了基础。

　　“有关乙肝病毒可能是肝衰竭发病罪魁祸首这一问题，其实一些临床医生都有认识，但缺乏充分的循证医学证据。我想挑战一下，找到其背后的科学依据。”李君说。

　　得益于传染病重症诊治全国重点实验室主任李兰娟院士的大力支持，及国家传染病防治重大专项和国家自然科学基金重点项目的长期资助，李君团队牵头建立了国际上规模最大的多中心、前瞻性、开放研究的乙肝肝衰竭临床队列。

　　经过十余年研究，累计近万例患者临床信息和生物样本，李君团队找到乙肝肝衰竭核心发病机制的“钥匙”。

　　浙大一院传染病重症诊治全国重点实验室博士周倩表示，它开辟了免疫代谢精准救治肝衰竭的新方法。“基于这一理论，免疫调节制剂、小分子药物纠正代谢等正成为肝衰竭救治的新选择。乙肝肝衰竭患者从过去靠医生经验用药，到建立可检测、可评估的免疫代谢救治适应证、禁忌证，预后大大提高。”

　　为中国标准赢得世界认同

　　我国大部分疾病的诊断标准和指南都借鉴国际标准，如肝衰竭诊断标准过去一直采用欧洲标准。但欧洲标准的临床研究患者队列中，绝大多数为酒精肝、脂肪肝等患者，少有乙肝患者，对我国有不适用性。

　　李君团队通过建立国际上规模最大的多中心、前瞻性乙肝肝衰竭临床队列，创建了适合乙肝肝衰竭诊断的COSSH中国标准和预警技术体系，使危重患者的早期精准诊断率提高19个百分点。

　　在此基础上，李君团队又利用大数据、人工智能，研究出2.0版COSSH中国标准和预警技术体系，把欧洲标准的15项诊断指标精减到6项，且准确性显著优于欧洲标准。

　　相关研究方便医生快速床旁评估，指导救治，使原有标准中大约40%的病人，从“无法挽回”到有“一线生机”，病死率下降12个百分点。

　　如今，COSSH中国标准与预警技术体系已广泛应用于国内临床，并被2024年版中国肝衰竭指南收录。

　　中国标准在2018年发表后引起国际学术界关注，相关指标和结论被广泛认证引用。2023年欧洲、美国更新其肝衰竭诊疗指南时，也都纳入COSSH中国标准，亚太版指南撰写则直接邀请李君参与。

　　最近，李君团队正在2.0版中国标准基础上，进一步面向类似欧美等西方国家的非乙肝患者人群进行普适性拓展应用研究，并取得满意结果。相关研究在发表国际论文时遭遇较大阻力——专家提出，中国标准2.0版是否适合在欧美国家应用，需要在非亚洲地区的患者中进行验证。

　　这些没有难倒李君。他的研究理念，获得欧洲肝衰竭联盟支持，同意将最具影响力的欧洲标准队列患者用于中国标准验证研究，为肝衰竭早诊救治体系的国际统一标准提供新的中国方案。

　　为国际难题找到中国方案

　　在消除乙肝的道路上，理想的动物模型可提供巨大助力。

　　长期以来，国内外科学家都在绞尽脑汁寻找好的动物模型，希望重现乙肝病毒在人体感染的过程，小鼠、土拨鼠、鸭等均被尝试用于实验。可惜这些动物不是乙肝病毒的天然宿主，存在很多局限，比如有的无法支持乙肝病毒感染复制，有的较容易出现免疫耐受、不表现出肝炎等。

　　猴子、猩猩等灵长类动物是研究乙肝病毒感染的最佳模型。但与之相关的高成本、动物伦理相关规定，又对其使用造成重大限制。

　　研究出成本低、风险低、又可有效模拟人类疾病特征的动物模型，为乙肝病毒新技术研发提供理想动物模型，是李君团队试图攻克的难题。

　　浙大一院传染病重症诊治全国重点实验室是我国较早开展干细胞移植救治肝衰竭的团队。2012年，在李兰娟院士带领下，李君在国际上率先利用人骨髓间充质干细胞移植成功救治暴发性肝衰竭猪，并发现猪的肝脏内存在大量人肝细胞。

　　为方便科学研究和推广使用，李君团队在厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心主任、中国工程院院士夏宁邵指导合作下，一起将该技术复刻到小鼠身上。

　　历经7年联合攻关，2019年，他们成功利用单种人骨髓间充质干细胞移植创建肝脏细胞和免疫细胞双人源化小鼠。

　　该双人源化小鼠可支持乙肝病毒持续感染、并产生与人类极其相似的慢性乙型肝炎和肝硬化的临床病变，由此构建了国际上首个乙肝肝硬化小鼠模型，为乙肝新药研发并最终实现临床治愈提供了理想动物模型。

　　“我们发现双人源化小鼠具有完善的人类免疫细胞嵌合，不仅可用于乙肝病毒研究，还可用于自身免疫性疾病、肿瘤免疫治疗的模拟，后者在癌症、肿瘤等疾病的新药研发中具有重要价值。”李君说。

　　在李君看来，乙肝防治领域的诸多同道，是他携手同行的榜样、战友。比如南方医科大学南方医院教授侯金林团队的“小贝壳项目”，为全球消除乙肝母婴传播提供了中国方案；重庆医科大学教授黄爱龙团队，深入剖析乙肝病毒持续感染机制，为开发乙肝治疗策略提供重要科学依据；中国肝炎防治基金会发起的“珠峰项目”，为慢性乙肝临床治愈带来了希望。■