广东
摘要：有机合成越来越注重产品的附加值和生物活性，促进了越来越多的科研工作者采用连续流技术进行产品开发，采用多步连续化生产可显著改善合成药物或天然药物的活性。连续流技术具有以下优点：有效增强混合效果；不同反应温度、反应压力在线控制；精准、有效控制原料的反应时间和投入量；在线分离纯化，有效提高化学反应的收率；在线分析有中间体的转化率和含量，保证产品最大的产率。本文主要介绍了连续流技术在酰胺类化合物、杂环类化合物、拟肽类化合物、环丙烷类化合物及活性药物制备工艺上的应用。对于精细化工，医药产品合成来说安全，绿色，高效，智能是可持续发展面临的挑战和难点，特别是国家应急管理部给出的18种危险化学化工工艺中典型的氧化反应，氟化反应，硝化反应，过氧化反应，重氮化，加氢反应为代表的行业现状面临着严峻挑战，存在着效率低，安全隐患大等一些列问题。这些类危险化工工艺的应用比较广泛，跟活性高高含能化学品，与国防安全，生命医药和高端先进材料密切相关。那现在工艺落后，装备庞大，管理不善，安全隐患严重，所以限制了它的可持续发展，继续开发本质安全更高效的新技术，微化工技术被评价为可实现化工过程高效和安全的变革性技术。以微结构装备为核心的化工系统，通过微米级的混合，分散尺度强化传递与反应过程，实现化学品的连续化生产，提高产物收率和选择性，具有本质安全的属性，是化工过程强化的重要方法。
1. 4- 硝基乙酰苯胺的连续化制备
图中A反应为三步连续反应合成：第一步是胺类化合物和酰氯化合物在常温常压条件下进行酰化反应，然后迅速升温至300℃，背压10Mpa，进行脱保护反应，提供游离胺，最后降温至60℃，在常压条件下进行酰化反应，得到目标产物。该连续反应会产生大量气体，在间歇生产中需严格控制气体量，连续化生产由于用量小则可以安全稳定的运行。采用微通道反应器进行反应，可实现连续的升温、降温、升压、泄压，在这样的条件下连续反应，停留时间8min，转化率高于99%，收率达到91%。B反应为两步连续反应，首先是对硝基苯胺与叠氮化合物进行反应，然后在微波作用下，发生酰胺化反应得到目标物质。该反应的特点是有效，安全的使用了叠氮化合物。叠氮化合物高温易爆，而采用微通道反应器则可保证生产的安全性。
1.4-茴香酸的连续化合成
4-茴香酸、常温下为无色针状晶体，溶于乙醇、乙醚、氯仿，微溶于热水，难溶于冷水。是一种重要的医药中间体，亦可用于香料和防腐剂。因此具有较为良好的市场前景。但是对甲氧基苯甲酸在传统的生产工艺中一般采用间歇的釜式反应进行生产，存在操作繁琐，生产效率低，原料利用率低以及三废产生量大等一系列弊端。随着国家环保形势日益严峻，落后产能的淘汰俨然成为必然的趋势，4-茴香酸的这种生产模式也亟需改进。
4-茴香酸的合成方法主要有两种，一种是以对甲酚为原料，对甲酚首先与硫酸二甲酯反应对甲基苯甲醚，然后再用强氧化剂将甲基氧化为羧基，得到产物4-茴香酸。此种方法操作相对繁琐，后处理比较困难。另一种方法是对羟基苯甲酸在碱性条件下用硫酸二甲酯进行甲基化，然后用硫酸进行酸化得到产品4-茴香酸。
4-茴香酸在微通道反应器中的合成是采用以对羟基苯甲酸为原料的方法。先将对羟基苯甲酸溶解到30%浓度的碱液中作为一股进料，硫酸二甲酯作为另一股进料，将物料的摩尔比换算成物料的体积比然后用平流柱塞泵按照不同的流量比通入到316L不锈钢材质的微通道反应器中，反应的过程中用冷热一体机设备进行高效还热维持反应器内温度恒定不变。得到产物对甲氧基苯甲酸的钠盐，然后再用浓硫酸酸化析出得到成品。
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