专家共识 | 新生儿高氨血症诊断与治疗的专家共识

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1、共识的相关定义与诊断标准

(1) 新生儿高氨血症的定义与诊断标准:种以血氨水平升高导致的临床综合征，表现为肌张力减退、惊厥、呕吐和其他神经系统异常变化等[2.41。正常血氨水平随年龄不同而变化，对于每个年龄组的正常上限，尚未完全达成共识。目前一般认为，新生儿高氨血症诊断标准为血氨>100 pmol/L [7-8] (1 mol/L=1.703 ug/dL)。

2) 高氨血症脑病: 持续升高的血氨具有急性或慢性神经毒性，导致患儿出现严重的神经精神障碍，包括反应低下、惊厥、意识障得等[2,4-5,9-11]

高氨血症危象:由于血氨显著升高引起3)的病情急剧恶化，出现严重的多脏器功能衰竭和内环境紊乱，可表现为气促、呼吸窘迫、呼吸性碱中毒、低体温或发热、肝大，甚至出现脑水肿惊厥、意识障碍等严重情况 [2，4-5, 10-12]。

2、新生儿高氨血症的病因学

按照病因学，新生儿高氨血症可分为3类:先天遗传性高氨血症、新生儿暂时性高氨血症transient hyperammonemia of the newborn . THAN)和新生儿继发性高氨血症。

2.1 先天遗传性高氨血症

依据对尿素循环影响的不同，将先天遗传性高氨血症分成2类，均为遗传性代谢缺陷 (imbornerror of metabolism，EM)。一类为原发性高氨血症，是由尿素循环中所需 6种酶的缺乏和2种跨膜转运载体缺陷导致的高氨血症;另一类为其他先天代谢性疾病继发性高氨血症，是由于尿素循环以外的代谢异常，使体内一些化合物蓄积，对尿素循环中的酶产生抑制作用，或者使尿素循环所需代谢底物缺乏，从而影响尿素循环所引起的高氨血症。

2.1.1 导致原发性高氨血症的 IEM 包括3大类

(1) 尿素循环酶缺乏: 尿素循环包括6种酶任何一种缺乏均可引起UCD，导致高氨血症。这6种酶缺乏所致的疾病为: 鸟氨酸氨甲酷基转移酶缺乏症 (ornithine transcarboxylase deficiency,OTCD)、N-乙 谷氨酸合成酶缺乏症 (Nacetylglutamate synthase deficiency)、氨甲酷磷酸合成酶1缺乏症(carbamoyl phosphate synthetasedeficiency)、精氨酸代珀酸合成酶缺乏症arginine succinate synthetase deficiency)、精氨酸代琥珀酸裂解酶缺乏症(arginine succinate lyasedeficiency)、精氨酸酶 1缺乏症(argininase deficiency)。其中 OTCD是UCD 中最为常见的一种严重类型，占总UCD患者发病率的2/3[]，且为X连锁遗传，其他5种均为常染色体隐性遗传 [4]。每种酶缺陷所导致体内代谢产物的堆积或缺乏不同，为临床鉴别诊断提供依据。

(2) 高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征: 由转运载体 ORNT1缺陷所致，为常染色体隐性遗传病。

(3) citrin缺陷病:由 SLC25A13基因突变导致转运载体 citrin功能缺陷所致。

2.1.2 导致继发性高氨血症的 IEM 包括3大类。

(1) 抑制尿素循环酶活性的疾病: 常见的起尿素循环酶抑制的IEM为有机酸血症，包括丙酸血症、甲基丙二酸血症、异戊酸血症、3--3-甲基戊二酸尿症，均为常染色体隐性遗传性疾病这些疾病的代谢物异常堆积抑制N-乙酷谷氨酸合成酶和氨基酷磷酸合成酶1，导致高氨血症。

(2) 导致尿素循环代谢底物缺乏的疾病:D赖氨酸尿性蛋白质不耐受:是 SLC7A7基因突变导致的一种常染色体隐性遗传氨基酸尿症 [s]2胰岛素过度分泌-高氨血症综合征:是由编码线粒体谷氨酸脱气酶的 GLUD1 基因突变引起的一种罕见遗传性疾病[]。3咯咻-5-酸合成酶缺乏症:1-叱咯咻-5-酸合成酶催化谷氨酸生成L-谷氨酸-半缩醛，是鸟氨酸和脯氨酸生物合成的关键步骤。该酶缺乏时鸟氨酸生成减少，使瓜氨酸和精氨酸合成减少，最终导致UCD[I7]

(3) 导致乙酷辅酶合成减少的疾病: 多种IEM，如脂肪酸氧化酶缺乏、肉碱循环缺陷和丙酮酸脱氢酶复合体缺陷等均会使乙酷辅酶A 产生减少，从而影响N-乙酷谷氨酸的合成，导致氨基酷磷酸合成酶1活性降低，使氨基甲酷磷酸合成减小[8]。

2.2 THAN

THAN是一种病因不明，可能为非遗传性的高氨血症疾病。1978 年 Ballard 等[] 首次报道5例重度THAN。该病多出现于胎龄较大早产儿 (平均胎龄36周)，有时亦称“早产儿一过性高氨血症”。有研究发现，伴发 THAN 的早产儿病死率可达6.2%，高氨血症可对早产儿的生命造成较大伤害[。早产儿THAN与尿素循环中的酶不成熟有机酸血症、赖氨酸代谢缺陷、肝病、胃肠外营养有关，如补液量少、静脉供给热卡不足，更易发生严重高氨血症 [20]。

THAN 高危因素可能与多种因素有关，具体病因不明。Van Geet等[ 研究发现THAN与门脉系统中存在短暂的血小板活化相关; Tuchman 等 [22］认为THAN 是由于血液从肝门脉系统进入体循环氨清除不足而引起的血管并发症。感染、缺血缺氧、休克、溶血等与早产儿THAN相关，其中严重感染可引起严重THAN，可能与感染引起分解代谢增加相关[3]。无论什么原因引起THAN，血氨升高根本原因是由于血氨产生增加和排出减少。

THAN多见于较大早产儿，生后 24 h 内出现呼吸窘迫，48 h内出现惊厥、昏迷。THAN临床表现与新生儿期尿素循环酶活性缺陷的患儿相似，但THAN患儿出生体重越低，胎龄越小，血氨水平则越高，呼吸窘迫也更常见。有报道显示THAN也可以发生在足月新生儿，特别是窒息新生儿[.THAN患儿在不接受药物治疗时可耐受正常饮食，并且无高氨血症的长期神经系统损害风险。THAN患儿血氨轻度升高 (血氨为 100~200 wmol/L) 可无神经系统异常表现，血氨重度升高 (血氨>400 wmol/L) 可出现神经系统异常，但经积极治疗多数患儿神经系统预后良好 [is]。

2.3 新生儿继发性高氨血症

新生儿继发性血氨增高多见于单纯疯疹病毒宫内感染、细菌感染、炎症性肝病、中毒性肝病.急性肝衰竭、药物性肝损害、胆道闭锁及严重肾功能不良，以及严重全身疾病如休克、弥散性血管内凝血等，其严重性与原发疾病有关[34]。

3 新生儿高氨血症的发病机制 (包括代谢危象)

人体内氨主要有3种来源，包括各组织器官中氨基酸及胺分解产生的氨、肠道吸收的氨及肾小管上皮细胞分泌的氨[25-26]。其发病机制包括以下3个方面 (图1):

(1) 体内氨的产生增多，如上消化道出血、肝功能障碍、胃肠道疾病等使肠道产氨增加，产生脉酶的细菌感染、血液肿瘤学疾病器官移植和蛋白质分解代谢增加等，引起体内产氨增加。

(2) 体内氨的清除不足。肝脏和肾脏是体内氨解毒的主要器官，如发生IEM所致 UCD部分有机酸代谢病和线粒体疾病、输尿管乙状结肠造口术、门体分流术等[6. 2-28]，引起氨的清除不足。

(3) 肝外因素，包括肾脏疾病使谷氨酷胺合成酶缺陷、使用碳酸酥抑制剂、肌肉腺昔酸分解代谢增强，也导致产氨增多。 氨的神经毒性和代谢危象[9, 25, 27 29-31]:氨对神经系统与肝脏均有很强的毒性。

氨主要通过扩散方式入脑，其脑毒性主要与高氨血症的持续时间和水平有关。大脑中的氨通过合成谷氨酷胺以达到解毒的目的。谷氨酷胺是由1分子的a酮戊二酸结合2分子的氨所形成。当血氨浓度明显增高时，大脑中的a-酮戊二酸被大量消耗而形成谷氨酷胺。o-酮戊二酸是三羚酸循环重要的中间产物，其缺乏会导致三羚酸循环障碍，从而使神经系统能量代谢出现障碍。同时，谷氨酷胺在脑细胞内大量累积，渗透浓度增高，细胞水肿，从而导致脑水肿主要表现为拒食、呕吐、体重减轻、呼吸急促、嗜睡、肌张力低下等，严重时会引起抽搐或惊厥发作、高颅压、脑症等，并最终导致死亡。同时氨对全身其他脏器，包括肌肉、血管、肾脏、肺部等均有一定的有害影响 [32］。

4. 新生儿高氨血症的临床表现和实验室检查

高氨血症多见于UCD、有机酸血症、氨基酸代谢障碍和脂肪酸氧化障碍，在线粒体病或伴肝功能障碍时偶见血氨轻度升高。部分早产儿、低出生体重儿可存在暂时性的高氨血症。随着生后血氨水平逐渐升高，新生儿出现嗜睡、拒奶或喂养困难;

当血氨>500 umolL时，大部分新生儿可表现为惊厥、昏迷、气促、呼吸性碱中毒、呼吸衰竭、急性肝衰竭、凝血功能障碍、多脏器功能障碍、体温异常、败血症样表现、肌张力改变等.需要与败血症、中枢神经系统感染等多种疾病进行鉴别诊断 [33]。若同样的症状曾出现在堂 (表)兄弟或姐妹身上或母亲有多次自然流产史，也需要进行血氨检查。

当新生儿出现血氨增高时，建议进行血常规肝功能等常规检查明确是否为感染、肝功能障碍或肝衰竭继发的高氨血症。

当怀疑存在先天性遗传代谢性疾病导致的高氨血症时，可进行血气分析、血糖、血乳酸、血浆氨基酸定量分析、尿液有机酸定性分析等检查以进行鉴别诊断 (图2) [34-35］。

当怀疑先天性蛋白质糖基化疾病、线粒体或能量代谢异常等疾病时，可进行肝/皮肤/血的酶学分析 、二代测序(next-generation sequencing,NGS) 或家系全外显子组测序 (whole exomesequencing，WES) 等实验室检测，以协助诊断[36-37]。

推荐1: 符合以下1项或1项以上条件的新生儿，建议进行血氨检测，评估有无高氨血症 (中等质量证据，强推荐)。

(1) 嗜睡、拒奶或喂养困难;(2) 有不明原因的抽搐、呼吸困难、代谢性酸中毒或呼吸性碱中毒;(3) 有不明原因的肌张力改变;(4) 有不明原因的颅内出血;5) 同样的症状曾出现在堂(表) 兄弟或姐妹身上;(6) 母亲有多次自然流产史;(7) 有不明原因的肝大。

推荐2:当新生儿存在高氨血症、怀疑存在UCD 等遗传代谢性疾病时，建议进行血浆氨基酸定量分析、尿液有机酸定性分析等检查进行鉴别诊断;当怀疑存在先天性蛋白质糖基化疾病、线粒体或能量代谢异常等疾病时，建议进行肝/皮肤/血的酶学分析;NGS或家系 WES 基因检测等实验室检测方法有助于致病位点的精准诊断 (中等质量证据，强推荐)。

5 新生儿高氨血症的治疗（包括常规内科治疗、腹膜透析、血液净化等）（略）

执笔者: 蔡成”、李芳’、余章斌、郝虎”、胡黎园”、袁天明’、王来栓、史源、冯星、母得志、富建华、周文浩。*示有同等贡献。

参与本专家共识讨论和修改的专家名单 （排名不分先后） （略）

参考文献（略）

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