2024 WCLC | 任胜祥教授：ADC在HER2过表达NSCLC中再现卓越实力

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DESTINY-Lung03研究中，德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期经治NSCLC的cORR达44.4%，再次肯定了其在HER2过表达NSCLC中的治疗价值。

2024年世界肺癌大会（WCLC）大会于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行。本次大会中公布了诸多抗体偶联药物（ADC）的重要研究进展，备受领域学者重点关注。早在今年4月，德曲妥珠单抗已获FDA批准用于HER2阳性（IHC 3+）晚期实体瘤（包括NSCLC）的治疗，由此揭开HER2过表达NSCLC靶向治疗的序幕。

本次大会中，德曲妥珠单抗携DESTINY-Lung03研究第一部分1D队列的结果惊艳亮相（摘要号：OA16.05）[1]，确认的客观缓解率（cORR）达44.4%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，研究结果再次肯定了德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期经治NSCLC中的治疗价值，并将进一步推动HER2过表达NSCLC精准诊疗的发展。医学界肿瘤频道特邀同济大学附属肺科医院任胜祥教授深入解读该研究成果，并分享对于HER2 ADC在HER2过表达晚期NSCLC中治疗前景的看法。

DESTINY-Lung03研究解读

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研究背景

HER2过表达在NSCLC中约占6%-35%[2]，与患者的不良预后相关[3]。早在DESTINY-Lung01研究中，德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）单药针对HER2过表达晚期经治NSCLC已取得优异疗效，cORR为34.1%[4]。在此基础上，研究者进一步开展了DESTINY-Lung03研究，这是一项开放标签、多中心、1b期、多部分临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗单药或联合疗法在HER2过表达晚期NSCLC患者中的疗效。本次大会报告了DESTINY-Lung03研究第一部分中德曲妥珠单抗单药（1D队列）的数据。

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研究方法

研究纳入HER2过表达（≥25%肿瘤细胞，IHC 2+或3+）不可切除、局部晚期或转移性NSCLC患者，在接受一种或两种既往方案治疗后疾病进展，然后接受德曲妥珠单抗5.4 mg/kg静脉注射，每3周一次。该队列的终点是研究者评估的cORR、缓解持续时间（DOR）、PFS、总生存期（OS），以及安全性和耐受性等。

图1. DESTINY-Lung03研究设计

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研究结果

●基线特征

截至数据截止日期（DCO；2024年4月1日），36名HER2过表达NSCLC患者接受了德曲妥珠单抗单药5.4 mg/kg治疗；德曲妥珠单抗的中位治疗持续时间为7.2个月，中位随访时间为14.9个月。患者主要是女性（61.1%），大部分来自亚洲（88.9%），中位年龄为66.5岁。58.3%的患者既往接受过靶向治疗，EGFR TKI经治人群占比52.8%。30.6%的患者基线伴有脑转移。

表1. 患者人口统计学和临床特征

●疗效结果

研究结果显示，cORR为44.4%，DCR为77.8%，中位DOR为11.0个月，显示出持续且深度的疾病缓解。并且中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月，总体生存获益良好。

图2. DESTINY-Lung03研究的肿瘤缓解数据

图3. DESTINY-Lung03研究的PFS和OS数据

探索性分析表明，分别按照IHC 2+/3+或既往EGFR TKI经治与否进行分层分析时，不同亚组均观察到与总人群一致的获益趋势。其中IHC 3+和IHC 2+亚组的cORR分别达到56.3%和35%，中位PFS为6.9个月和8.2个月，中位OS为16.4个月和17.1个月。EGFR TKI经治亚组也观察到较好的疗效，cORR达到68.4%，中位DOR为11.7个月。

表2. 按照不同HER2表达状态及既往EGFR-TKI经治情况分层分析的疗效数据

●安全性数据

德曲妥珠单抗总体安全性表现良好，与此前的DESTINY-Lung01研究结果一致，未发现新的安全信号。常见≥3级AE为贫血（11.1%）、疲乏（8.3%）、恶心（2.8%）等。药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎发生率为5.6%，且均为2级事件。

图4. DESTINY-Lung03研究的安全性数据

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研究结论

德曲妥珠单抗总体安全性表现良好，与此前的DESTINY-Lung01研究结果一致，未发现新的安全信号。常见≥3级AE为贫血（11.1%）、疲乏（8.3%）、恶心（2.8%）等。药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎发生率为5.6%，且均为2级事件。

专家点评

▌HER2基因包括突变、扩增和过表达三种变异形式，德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC中率先获批，开启NSCLC抗HER2治疗新时代

HER2突变在NSCLC人群的发生率为2%-4%，已经成为重要的驱动基因突变[2]。既往DESTINY-Lung系列研究显示了德曲妥珠单抗在这类患者中的优异疗效和良好的安全性，并支持德曲妥珠单抗治疗HER2突变NSCLC的适应症在美国、日本、欧盟等地区获批。DESTINY-Lung02是一项在全球开展的多中心II期研究，入组了HER2突变晚期经治NSCLC，确认了T-DXd的批准剂量（5.4mg/kg）。研究结果显示[5]，T-DXd 5.4mg/kg相比6.4mg/kg，两者疗效相当，但低剂量组安全性更优。其中5.4mg/kg 组的cORR为50%，mPFS 达10个月。桥接试验DESTINY-Lung05研究[6]显示，中国人群获益趋势与全球人群一致，T-DXd治疗的 ORR 近60%，12个月PFS率超过55%。2024版CSCO非小细胞指南将T-DXd作为II级推荐，用于治疗晚期经治HER2突变NSCLC后线治疗，期待未来德曲妥珠单抗在中国获批肺癌的适应症，为该人群带来生存获益。

▌随着德曲妥珠单抗获批HER2过表达泛实体瘤的适应症，拉开了ADC治疗HER2过表达晚期NSCLC的序幕

2024年4月，FDA正式批准德曲妥珠单抗用于HER2过表达（IHC3+）晚期经治实体瘤成人患者的适应症，基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01等研究结果，其中就包括HER2过表达NSCLC人群。

HER2过表达在NSCLC中的发生率为6%-35%[2]，是晚期NSCLC的不良预后因素[3]，既往多西他赛联合曲妥珠单抗或T-DM1探索后线治疗HER2过表达晚期NSCLC的疗效有限，ORR约8%[7,8]，亟待探索新型治疗策略。DESTINY-Lung01研究中探索了德曲妥珠单抗在HER2阳性过表达（IHC 3+或IHC 2+）患者中的疗效和安全性[4]。41例患者入组队列1a，经独立中心评估（ICR）的cORR为34.1%，中位PFS为6.7个月，中位OS为11.2个月。其中IHC 3+亚组人群，显示出更优的疗效。基于DESTINY-Lung01研究成果，《NCCN NSCLC临床实践指南》[9]推荐德曲妥珠单抗作为HER2过表达(IHC 3+)晚期NSCLC二线治疗方案（无论既往是否接受过免疫治疗）。

▌DESTINY-Lung03研究再创佳绩，进一步验证德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期NSCLC中的应用前景

本次大会公布的DESTINY-Lung03研究[1]中，整体人群的cORR达到44.4%，中位PFS为8.2个月，总体安全性良好。探索性分析也显示，在IHC 2+/3+或既往是否接受EGFR TKI治疗的不同亚组，均观察到与总人群一致的获益趋势。该研究结果进一步肯定了德曲妥珠单抗在HER2过表达晚期经治NSCLC中的应用前景。值得思考的是，对于HER2过表达人群，未来选择德曲妥珠单抗单药还是联合治疗模式。DESTINY-Lung03研究仍在进行，其中第3部分和第4部分旨在评估德曲妥珠单抗联合方案的疗效，或将给出答案。此外，DESTINY-PanTumor03研究正在进行中，旨在评估德曲妥珠单抗治疗中国HER2过表达肿瘤（包括NSCLC）患者的有效性和安全性，或将为中国人群提供重要循证支持，有力打破既往该人群尚无标准疗法的临床困局。

▌展望未来：HER2过表达晚期NSCLC仍待探索，HER2过表达检测标准亟待提上议程，以进一步促进NSCLC精准诊疗发展

除了德曲妥珠单抗之外，其他HER2 ADC药物，如维迪西妥单抗、SHR-A1811等，也在探索其在HER2过表达晚期NSCLC患者中的疗效。在治疗模式方面，关于ADC单药和联合治疗的研究也正在进行。期待未来有更多研究结果公布，将HER2过表达晚期NSCLC患者的生存获益提升到新的高度。

基于当前研究进展，HER2过表达已逐渐成为NSCLC重要的生物标志物，如何精准检测HER2过表达，以识别更多能从HER2 ADC治疗中获益的人群尤为关键。目前NSCLC领域尚缺乏统一指导HER2表达检测与判读的方法，制定HER2检测标准和相应共识/指南亟待提上议程。未来需要开展更多以HER2过表达为靶点的临床试验，进一步明确HER2过表达在不同NSCLC亚型中的分布情况，及其与预后和疗效之间的关系。此外，还应关注HER2过表达不同检测方法的精准性和可重复性，以验证其在NSCLC中的应用价值。最后，需要加深临床和病理的深化合作，共同促进NSCLC的精准诊疗，以期为患者提供更加个性化且有效的治疗策略。

总之，德曲妥珠单抗是首个在HER2突变NSCLC领域获批的靶向疗法，随后在HER2过表达NSCLC治疗领域也取得了突破性成果。FDA已批准德曲妥珠单抗治疗HER2阳性（IHC 3+）实体瘤（包括NSCLC）的适应症，并写入NCCN指南，揭开了HER2过表达晚期NSCLC治疗领域的新篇章。此外，多个HER2 ADC和新型HER2 TKI药物的研究正在开展，并在持续探索最佳联合治疗模式。我们相信未来随着抗HER2治疗药物的获批和HER2过表达进一步在临床实践中落地，将为更多肺癌患者带来福音。

专家简介

任胜祥 教授

• 主任医师、教授、博士生导师

• 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科行政主任

• IASLC教育委员会委员

• 中国医促会胸部肿瘤分会秘书长

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会青委会副主委

• 上海市医师协会肿瘤分会副主委

• 上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会副主委

• 上海市抗癌协会转化研究委员会副主委

• 上海市医学会肿瘤靶分子专科分会青委会副主委

• CSCO非小细胞肺癌委员会常务委员

• CSCO青年委员会常务委员

• CSCO免疫专家委员会常务委员

• CSCO老年肿瘤防治专家委员会委员

• 中国老年病协会肿瘤专业委员会常务委员

• 上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员

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参考文献：

[1]Planchard D, Kim HR, Suksombooncharoen T, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.

[2]Mar N, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3):220-5.

[3]Takenaka M, Hanagiri T, Shinohara S, et al. The prognostic significance of HER2 overexpression in non-small cell lung cancer. Anticancer Res. 2011 Dec;31(12):4631-6.

[4]Smit EF, Felip E, Uprety D, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with metastatic non-small-cell lung cancer (DESTINY-Lung01): primary results of the HER2-overexpressing cohorts from a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(4):439-454.

[5]Pasi J, Yasushi G, Toshio K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. 2024 ASCO. 8543.

[6]Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial.2024 AACR. CT248.

[7]Peters S, Stahel R, Bubendorf L, et al. Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients with Previously Treated HER2-Overexpressing Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Efficacy, Safety and Biomarkers. Clin Cancer Res. 2019 Jan 1;25(1):64-72.

[8]Lara PN Jr, Laptalo L, Longmate J, et al. Trastuzumab plus docetaxel in HER2/neu-positive non-small-cell lung cancer: a California Cancer Consortium screening and phase II trial. Clin Lung Cancer. 2004 Jan;5(4):231-6.

[9]2024年V8版《NCCN NSCLC临床实践指南》

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