Nature | 饥饿后恢复进食通过多胺代谢促进肠道再生和肿瘤发生

撰文 | 阿童木

经过近一个世纪的探索研究，饥饿干预 （包括短期饥饿、间歇性饥饿和热量限制） 能够延长寿命并增强许多物种的组织再生，已逐渐形成共识【1】。近年来的机制研究逐渐探明了禁食干预通过改善代谢状态、激活自噬、提高DNA修复能力和降低炎症等来促进组织再生，并能够延长寿命【2,3】。然而，禁食效果因个体差异和禁食模式的不同而有所不同，需要更深入和广泛的研究以厘清以禁食为代表的饮食干预对健康和寿命的影响。

成体干细胞在组织再生和肿瘤发生中发挥了重要作用，最近研究发现饥饿干预通过改变成体干细胞活性而增强了组织再生或损伤后的修复，并对肿瘤生长有抑制作用【4,5】。快速更新的哺乳动物肠道上皮能够通过响应饮食诱导的生理信号，而影响肠道干细胞（ISC） 活性，进而动态改变肠道组成，这为探究“饮食干预-干细胞活性-肿瘤发生发展”间的复杂关系提供了上佳的研究模型。

在肠上皮动态更新过程中，位于肠道隐窝底部的Lgr5+ ISC起着关键作用，这些细胞受到上皮、基质和免疫细胞环境的支持，并被环境来源的生长因子和发育信号通路（如WNT、NOTCH、BMP和EGF等）等调控，同时对肠道微生物组成和饮食等环境因素敏感【6】。可见，ISC及其微环境整合了多种体内和体外信号以维持肠道适应性。然而，营养或代谢信号是如何协调ISC功能和肠道肿瘤发生的还需要进一步研究。

近日，麻省理工学院 （MIT）Omer Yilmaz实验室和德国艾森大学Alpaslan Tasdogan实验室合作在Nature杂志发表了题为Short-term post-fast refeeding enhances intestinal stemness via polyamines的研究文章，发现饥饿后恢复进食会导致ISC中mTORC1的强烈激活，并通过作用于多胺代谢而上调了蛋白质合成，诱导了ISC增殖和肿瘤形成。本研究揭示了饥饿后恢复进食通过调控一个新的“mTORC1–多胺代谢物–蛋白质翻译”轴来增强ISC介导的再生和肿瘤发生的新机制。

作者首先分析了饥饿后恢复进食对小鼠ISC活性的影响，发现饥饿后恢复进食可显著诱导肠隐窝ISC的增殖能力，增强肠道的再生和修复功能。不同饮食处理小鼠体外类器官模型同样发现饥饿后恢复进食1天增强了ISC的干细胞活性 （stemness，“干性”） ，且在3天后恢复到正常水平。此外，使用ISC谱系追踪模型发现，饥饿后恢复进食增强了ISC的输出能力及其在辐射诱导损伤后的修复能力。可见，饥饿后再次进食能够刺激ISC的增殖，并诱导肠道上皮再生。

接下来作者研究了饥饿-恢复进食是如何影响以胰岛素–PI3K和mTORC1为代表的营养感知信号的。结果表明，饥饿后恢复进食会通过激活胰岛素–PI3K–AKT–mTORC1信号通路而诱导ISC的增殖活性。通过使用多种抑制剂和小鼠模型，作者进一步证明了mTORC1在恢复进食状态下促进了ISC的增殖和隐窝类器官的形成。此外，饥饿后恢复进食导致的胰岛素–PI3K–mTORC1信号的增强提升了Lgr5+ ISC在稳态和损伤修复中的活性，表明该信号通路在饥饿后恢复进食相关的干细胞增殖和再生中作用关键。

通过对不同进食状态下Lgr5-eGFP-IRES-CreERT2报告小鼠中FACS分选的ISC及其祖细胞进行10X单细胞RNA测序分析，作者发现恢复进食增强了更原始ISC亚群的干性基因表达，且这些变化依赖于mTORC1的活性。鸟氨酸转氨酶（Oat）编码基因是恢复进食ISC中最显著上调的基因之一，作者发现恢复进食通过激活OAT及其相关代谢途径，促进了肠道中鸟氨酸的产生，进一步增强了ISC的修复能力。此外，饥饿降低了肠道中脯氨酸、谷氨酸和鸟氨酸的水平，而饥饿后恢复进食显著增加这些氨基酸的水平。因此，恢复进食通过mTORC1依赖性的OAT–鸟氨酸轴促进了ISC在损伤后的修复。

鸟氨酸可以有两种下游代谢命运：一是进入尿素循环，二是参与多胺合成。通过分析参与尿素循环和多胺合成代谢通路重要酶类编码基因的表达，以及代谢物水平检测，作者发现鸟氨酸的代谢途径在恢复进食状态下发生了重塑以促进多胺（特别是亚精胺）的合成，而不是参与尿素循环。此外，有证据表明真核翻译起始因子5A （eIF5A） 翻译后能够被亚精胺修饰生成去羟赖氨酸化eIF5A。作者发现恢复进食诱导的多胺生成通过eIF5A的去羟赖氨酸化增强了蛋白质的翻译，从而提高了ISC的功能。在多胺合成和mTORC1信号通路的相互作用下，恢复进食不仅促进了蛋白质合成，而且还增强了组织修复和再生的能力。

最近的研究发现饥饿干预会抑制肠道肿瘤的发生，作者利用Apc基因缺失的小鼠肿瘤模型探究了饥饿后恢复进食对肠道肿瘤形成的影响。结果表明，饥饿后的恢复进食状态促进了ISCs的蛋白质合成，并增强了肿瘤的形成。具体来说，饥饿后恢复进食1天的小鼠表现出显著增加的小肠和结肠肿瘤数量，而这种现象在恢复进食3天的小鼠中不再出现。此外，类器官模型和间歇性饥饿-恢复进食周期性实验进一步支持了恢复进食促进Apc缺失型ISCs的致瘤性。另一方面，抑制mTORC1或ODC能够阻断饥饿后恢复进食状态下肿瘤发生，但不会影响正常进食状态下的肿瘤形成，表明mTORC1和多胺代谢在恢复进食所诱导的肿瘤形成中起到了特异性作用。此外，抑制蛋白质合成同样抑制了恢复进食引起的肿瘤形成。因此，饥饿后的恢复进食通过“mTORC1–多胺–蛋白质合成”轴的激活，增强了ISC的增殖与驱动肿瘤形成的潜能。

综上所述，本研究发现饥饿后恢复进食增强了ISC的干细胞活性，并通过激活PI3K–AKT–mTORC1信号通路诱导了多胺合成与全局性的蛋白质翻译。本研究不仅证明了饥饿后恢复进食能够在营养刺激下诱导ISC的强大再生能力，而且提示了由于饥饿后恢复进食会诱导肿瘤形成，未来研究中饥饿-恢复进食周期需要谨慎设计，以避免在促进ISC介导的组织再生的同时增加癌症风险。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07840-z

制版人：十一

参考文献

1. Cheng, C. W. & Yilmaz Ö, H. 100 Years of exploiting diet and nutrition for tissue regeneration.Cell Stem Cell28, 370–373 (2021).

2. Longo, V. D. & Mattson, M. P. Fasting: molecular mechanisms and clinical applications.Cell Metab.19, 181–192 (2014).

3. Mattison, J. A. et al. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys.Nat. Commun.8, 14063 (2017).

4. Mihaylova, M. M. et al. Fasting activates fatty acid oxidation to enhance intestinal stem cell function during homeostasis and aging.Cell Stem Cell22, 769–778.e4 (2018).

5. Salvadori, G. et al. Fasting-mimicking diet blocks triple-negative breast cancer and cancer stem cell escape.Cell Metab.33, 2247–2259.e6 (2021).

6. Calibasi-Kocal, G. et al. Nutritional control of intestinal stem cells in homeostasis and tumorigenesis.Trends Endocrinol. Metab.32, 20–35 (2021).

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