清华大学徐江飞等《Science》：自由基介导的点击-剪切反应

高效且精确地对分子基元进行连接和解离是化学研究的基本问题之一。点击化学具有速度快、产率高、选择性好、反应温和、适用性广等特点，广泛用于分子基元的高效模块化连接。另一方面，构建功能分子体系也常需要高效的断键反应，以实现分子连接的可控剪切。如果一个点击反应和一个剪切反应能够被整合应用于调控同一个分子连接，其不仅能快速高效地成键，也能够精确地断键回到起始反应物，这样一对“点击-剪切”反应有望为功能分子体系的构筑、编辑和调控提供有力的工具。然而，将点击反应的产物进行剪切并回到反应物并不容易，这是由于点击反应往往有较大的热力学驱动力，生成的分子连接不易发生选择性的断键。

近日，清华大学徐江飞等人基于硫亚胺的成键和断键，建立了吩噻嗪和胺之间的点击-剪切反应（图1）。吩噻嗪衍生物和一系列伯胺/仲胺在N-溴代琥珀酰亚胺氧化条件下可定量地生成硫亚胺，该反应在乙腈和水的混合溶剂中进行，在室温、空气环境中数分钟即可完成，对常见官能团具有较好的兼容性。点击反应制备的硫亚胺化合物可在380 nm光照条件下发生剪切反应，硫亚胺键断裂继而定量转化为吩噻嗪和质子化的胺。机理研究表明，成键反应和断键反应均经由关键的吩噻嗪自由基阳离子中间体进行。这一自由基介导的点击-剪切反应可用于单氨基取代α-环糊精上氨基位点的可逆修饰，以及通过界面聚合构筑可解聚的聚合物，展现了反应的良好选择性和高效率。相关工作以“Radical-mediated click-clip reactions”为题发表在《 Science》，第一作者为博士生赵健韬，通讯作者为徐江飞副研究员，研究工作得到了张希教授的悉心指导。

图1. 自由基介导的点击-剪切反应

首先，作者研究了吩噻嗪和胺之间的氧化点击反应（图2A）。研究发现，N-甲基吩噻嗪与正丁胺在氧化剂N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）的存在下，能够以几乎定量的产率（> 99%）生成硫亚胺溴盐。该反应在室温、空气环境中进行，在乙腈和水的混合溶剂中数分钟内即可完成。动力学分析表明，在过量NBS条件下，反应的二级反应速率常数达3.43 × 103 M-1·s-1，3秒内就已完成反应（图2B）。该反应能够兼容吩噻嗪芳环2号位以及氮原子上的取代基，并对20种不同的胺类化合物表现出了广泛的底物适用性（图2C），其中一级、二级脂肪胺均可实现几乎定量的转化；苄胺和炔丙胺的反应产率略低（75~91%），可能是因为在氨基的活性α位发生了溴代副反应。进一步的官能团兼容性评估表明，该反应不受诸如烯烃、炔烃、醛、酰胺、酯、醇、茴香醚、环氧化物、噻吩和卤代烷等官能团的影响；但会受到硫醇、叔胺、含氮杂环、羧酸和活泼C-H键等能够直接与底物和NBS反应的官能团影响而降低产率。反应制备的硫亚胺化合物具有较好的稳定性，在70 °C加热48小时没有明显分解，并可在水中稳定存在两周而不发生水解。上述结果表明，吩噻嗪和胺之间的反应条件温和、高效、快速、选择性好、适用范围广，具备点击反应的典型特征。

图2. 吩噻嗪与胺的氧化点击反应

图3. 氧化点击反应的机理研究

作者接下来对氧化点击反应的机理进行了研究。首先，通过电子顺磁共振在反应过程中检测到了吩噻嗪自由基阳离子PTZ1 •+（图3A），表明吩噻嗪首先被NBS氧化失去一个电子生成自由基阳离子。接下来，研究者设计合成了带有12个氨甲酰基修饰的柱[6]芳烃（CP[6]，图3B），来研究PTZ1 •+继续与胺反应的过程。与模型客体分子的主客体结合实验首先验证，由于CP[6]不具有明显的富电性，其会选择性地与双阳离子客体相结合，而与单阳离子客体没有明显的结合能力。电化学氧化实验表明，CP[6]的存在会加速PTZ1 •+被氧化为双阳离子PTZ1 2+。将CP[6]加入到氧化点击反应体系中，观察到了明显的反应加速，且反应速率与CP[6]浓度之间符合Michaelis-Menten动力学方程，说明这是一个超分子催化动力学过程。上述结果表明反应过程中出现了双阳离子物种，由于CP[6]的主客体结合可以稳定该中间体，使得反应加速（图3C）。综合以上实验，研究者提出氧化点击反应的机理如下：吩噻嗪依次与NBS氧化剂发生两次单电子转移过程，首先生成自由基阳离子PTZ1 •+，然后再失去一个电子形成双阳离子PTZ1 2+，随后与胺发生反应生成硫亚胺键（图3D）。

图4. 硫亚胺的光还原剪切反应及机理

通过点击反应得到一系列硫亚胺化合物后，作者继续对其断键反应进行了研究。如图4A所示，在380 nm光的激发下硫亚胺发生断键，转化为吩噻嗪和质子化的胺。反应可在30分钟内完成，22个硫亚胺溴盐的转化率均超过99%。光剪切反应不会受到含有烯烃、炔烃、醛类、酰胺、酯类、醇类、苯酚、环氧烷、噻吩、卤代烷、羧酸、N-杂环芳烃、叔胺和硫醇等官能团的分子影响。将溴离子换为氟离子、氯离子或碘离子均对反应结果没有显著影响；但若换为六氟磷酸根对离子，会有部分副产物铵盐和醛生成。此外，在光剪切反应的产物中检测到了过氧化氢，这表明水充当了该反应的还原剂。研究者通过一系列电子顺磁共振和激光闪光光解实验，提出光剪切反应的机理如下：首先光激发下硫亚胺键裂解生成自由基对中间体，随后通过卤离子催化水分子还原自由基对，生成吩噻嗪和胺（图4B）。在移除光照后，吩噻嗪和胺不会被过氧化氢氧化而重新生成硫亚胺。因此尽管光剪切反应逆转了点击反应的结果，但这并不是通过化学平衡进行的，而是以另一条不同的反应路径。这一对点击-剪切反应的特点在于键的形成和断裂可以在正交的条件下独立调控，进而赋予了硫亚胺分子连接以优异的可操控性。

图5. 点击-剪切反应用于氨基糖的可逆修饰以及可解聚聚合物的构筑

为阐明上述点击-剪切反应的高效率和选择性，作者将其用于氨基糖类化合物的可逆修饰。如图5A所示，选用带有一个氨基和17个羟基官能团的3-氨基-α-环糊精作为氨基糖底物，吩噻嗪可选择性地只与氨基发生点击反应，以80%产率生成单氨基修饰的α-环糊精。制备的硫亚胺化合物在380 nm光照下发生剪切反应，完全转化为质子化的3-氨基-α-环糊精和吩噻嗪。这一点击-剪切反应还可用于构筑可解聚的聚合物。如图5B所示，通过双官能度吩噻嗪单体与1,6-己二胺的界面聚合，成功制备了高分子量的聚合物，其分子量以扩散核磁测定为4.5×10 4 Da，以凝胶渗透色谱测定为2.6×10 4 Da。该聚合物在380 nm光照下可发生完全的解聚反应，重新生成两种单体。这些结果表明，吩噻嗪和胺的点击-剪切反应具有快速、高效、良好的选择性、可靠的稳健性以及操作简便性等性质。

总结来说，本工作阐明了自由基介导的点击-剪切反应的概念，并展现了其在功能分子体系的构筑、编辑和调控中的应用前景。吩噻嗪与胺之间的氧化点击反应具有定量、快速、条件温和且普适性广的特点；光还原剪切反应能够可控地切断硫亚胺键，重新生成吩噻嗪和胺。值得关注的是，成键反应和断键反应均经由关键的吩噻嗪自由基阳离子中间体进行。研究者推测，一方面吩噻嗪自由基较高的活性使反应得以快速、定量转化，另一方面吩噻嗪自由基的持久自由基性质使得反应兼具较好的稳健性。因此，持久性自由基在构建点击-剪切反应中的巨大潜力值得进一步探索。

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来源：高分子科学前沿

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