我的 27 只小鼠集体「噶」掉，竟是这个选错了？（有奖答题）

一觉醒来，感觉天塌了…… 都说人源化小鼠模型在癌症等疾病研究中有优势，但这小鼠的肿瘤实验做着做着，小鼠「挂」了，怎么回事？

师弟

全白费！埋头苦干一个月，实验数据还没收完，我的 27 只小鼠却因 GvHD 陆续死了。

PBMC 人源化小鼠总会出现 GvHD，况且你的实验周期又长。

师兄 A

师兄 B

NCG-MHC-dKO 小鼠模型能够解决你这个问题，实验结果也稳定。你可以先测试一下，看看这种小鼠模型和你的实验匹不匹配？

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集萃药康开发的 NCG-MHC-dKO 小鼠模型，能够极大程度缓解人源 PBMC 异体移植 GvHD，更重要的是，与市场上抗 GvHD 反应的小鼠模型相比，该模型可以很好的保持 IgG 抗体的正常半衰期，因此可以作为 CD3 T 细胞功能及抗体药物研究的绝佳模型。

接下来，让我们一起深入了解 NCG-MHC-dKO 小鼠模型，全面掌握其特性、优势及应用领域。

一．NCG-MHC-dKO 小鼠模型的特点

NCG-MHC-dKO 小鼠模型是在 NCG 小鼠背景上同时敲除 MHC I 类（H2k1，H2d1）和 MHC II（H2Ab1）类分子而构建的模型。该小鼠结合了严重的免疫缺陷突变（Scid）、Il2rγ 基因敲除和 MHC I/II 分子缺乏的特点，最大限度减缓移植物抗宿主病（GvHD）反应并延长实验的窗口期，并保证免疫细胞比例正常和抗体分子评价的准确性。

图 1. NCG-MHC-dKO 小鼠构建策略

二．NCG-MHC-dKO 小鼠模型的优势

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GvHD 的缓解作用：

NCG-MHC-dKO 小鼠在人源 PBMC 异体移植后显示出较低的 GvHD 发生率和严重程度。这是由于 MHC I/II 分子的缺乏，使得异体免疫细胞对于 NCG-MHC-dKO 小鼠的免疫系统的攻击能力较弱，减轻了 GvHD 引起的组织损伤，从而显著延长了 NCG-MHC-dKO 小鼠的生存期。

图 2. NCG-MHC-dKO 小鼠接种人源 PBMC 后的 GvHD 评分（左）和生存期（右）

NCG 和 NCG-MHC-dKO 小鼠都移植 2 x 107 个人源 PBMC 细胞。结果发现与 NCG 小鼠相比，NCG-MHC-dKO 小鼠表现出的 GvHD 症状更轻且具有更长的生存周期。

2

保持正常的 IgG 半衰期：

NCG-MHC-dKO 小鼠模型保持了 IgG 抗体的正常半衰期。市场上目前抗 GvHD 的小鼠模型一般是通过敲除 MHC I 的 B2M 亚基实现的，但 B2M 的缺失会使得 FcRn 的功能受到损害，带来的结果是 IgG 抗体半衰期明显下降，进而影响 PK/PD 评价的准确性。因此，保持正常的 IgG 抗体半衰期使得该模型能够更准确地评估抗体药物的疗效，为抗肿瘤免疫治疗的开发提供了可靠的平台。

图 3. NCG-MHC-dKO 小鼠中人源 IgG 的半衰期

与 NCG 小鼠相比，NCG-B2M 小鼠的人 hIgG 清除速度更快，而 NCG-MHC-dKO 小鼠的 hIgG 半衰期与 NCG 小鼠相似。

三．NCG-MHC-dKO 小鼠模型的应用

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CD3 T 细胞功能及抗体药物研究：

通过移植人源 PBMC，NCG-MHC-dKO 小鼠模型为研究 CD3 T 细胞的激活、增殖和功能提供了独特的机会。研究人员可以利用该模型评估不同 CD3 T 细胞亚群的功能，进一步探索其在 GvHD 发展中的作用，并为新的免疫治疗策略的开发提供重要的信息。

此外，NCG-MHC-dKO 小鼠模型还可用于评估 CD3 T 细胞功能抗体药物的疗效和安全性，为抗肿瘤免疫治疗的研究和开发提供了有力的支持。

1）Talquetamab（GPRC5D × CD3 双特异性抗体）能显著抑制 NCG-MHC-dKO 小鼠体内的肿瘤生长，并且治疗期间小鼠体重及状态稳定，说明 NCG-MHC-dKO 模型是评价 CD3 双抗药物的理想模型。

图 4. Talquetamab 在人源 PBMC 重建后的 NCG-MHC-dKO 模型中药效评价

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抗体药物及其他研究：

1）Tecentriq（PDL1 抑制剂）从用药开始的 30 天内监测体重和肿瘤的测量。结果发现 Tecentriq 能显著抑制 NCG-MHC-dKO 小鼠体内的 MDA-MB-231 肿瘤生长，且小鼠的体重及状态稳定。

图 5. Tecentriq 在人源 PBMC 重建后的 NCG-MHC-dKO 模型中药效评价

2）给予不同剂量的测试药物（TA）和 Tecentriq，从用药开始的 30 天内监测体重和肿瘤的测量。结果发现人 mRNA 药物和 Tecentriq 均能显著抑制 NCG-MHC-dKO 小鼠体内的 MDA-MB-231 肿瘤生长。

图 6. 人 mRNA 疫苗和 Tecentriq 在 huPBMC 重建后的 NCG-MHC-dKO 模型中药效评价

总结：

NCG-MHC-dKO 小鼠模型作为一种新的实验工具，具有缓解人源 PBMC 异体移植 GvHD、保持 IgG 抗体半衰期以及研究 CD3T 细胞功能及抗体药物方面的潜力。该模型为研究 GvHD 的发病机制、寻找新的治疗策略以及评估药物疗效提供了有力的工具，并为免疫治疗策略的发展提供了重要的支持。

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内容策划：沈佳钰

内容审核：周育红

题图来源：图虫创意