NEJM重磅发布！ADRIATIC研究全文发表，度伐利尤单抗或将改写局限期小细胞肺癌治疗标准！

前言

2024年9月13日，继2024 ASCO作为口头报告专题重磅登场、引发国内外诸多专家学者持续关注和热议后，ADRIATIC研究全文正式发表于全球四大顶级医学期刊之一《新英格兰医学杂志》（NEJM）[1]，代表着这一里程碑式的研究成果获得了国际学术界的最高认可（图1）。ADRIATIC研究中，度伐利尤单抗对比安慰剂在同步放化疗（cCRT）后未出现进展的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者中显著延长了总生存期（OS）与无进展生存期（PFS），研究的双重终点均取得阳性结果，这改变了LS-SCLC以根治性CRT为基础的治疗模式，即将改变小细胞肺癌（SCLC）的临床治疗格局。

图1.ADRIATIC研究全文荣登NEJM

首个且唯一*，ADRIATIC研究双阳性结果为LS-SCLC开启治疗新纪元

SCLC约占所有肺癌的15%，作为一种高侵袭性的恶性肿瘤，SCLC具有快速增殖、易转移和预后不良的特征[2]。LS-SCLC约占SCLC的三分之一，既往数十年以来，根治性CRT是LS-SCLC的标准治疗选择，虽然在治疗初始阶段能够取得较高的缓解率，但患者预后仍较差，中位OS约为16-24个月，且往往会在CRT完成的两年内出现复发，LS-SCLC领域亟需新的治疗方式改善患者生存状况[3,4]。PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在机制上能够与CRT发挥协同抗肿瘤作用，LS-SCLC患者在cCRT后接受度伐利尤单抗治疗可能能够使疗效得到巩固，提高生存获益[5]。

ADRIATIC是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III 期临床研究，旨在探索度伐利尤单抗联合或不联合Tremelimumab作为同步放化疗后疾病未进展的 LS-SCLC 患者巩固治疗的疗效和安全性[1]。研究共纳入730例I-III期LS-SCLC（I/II期不可切除）体能状态评分为0或1分、且在完成cCRT后未出现进展的患者，随机接受度伐利尤单抗1500mg（D）、度伐利尤单抗1500mg+tremelimumab 75mg（D+T）或安慰剂（PBO）治疗，直至研究者确定疾病发生进展或出现不可耐受的毒性，或最长治疗24个月。双重主要终点为独立盲审中心（BICR）根据RECIST v1.1评估的度伐利尤单抗对比安慰剂的OS和PFS，关键次要终点为度伐利尤单抗+tremelimumab对比安慰剂的OS和PFS（图2）。

图2.ADRIATIC研究设计

结果表明，度伐利尤单抗用于LS-SCLC患者cCRT后的巩固治疗在OS和PFS上显示出具有统计学意义和临床意义的改善：度伐利尤单抗组较安慰剂组显著延长患者的OS近2年（中位OS：55.9 vs 33.4个月；HR=0.73，P=0.01），度伐利尤单抗显著降低了27%的死亡风险，两组的3年OS率分别为56.5%和47.6%；度伐利尤单抗组较安慰剂组显著改善患者PFS（中位PFS：16.6 vs 9.2个月；HR=0.76，p=0.02），度伐利尤单抗显著降低了24%疾病进展或死亡风险，两组的2年PFS 率分别为46.2%和34.2%（图3-4）。

图3.ADRIATIC研究OS分析

图4.ADRIATIC研究PFS分析

2024 ESMO公布的亚组分析显示，无论患者是否接受了预防性脑放疗（PCI），度伐利尤单抗巩固治疗较安慰剂均显示出OS与PFS的双重获益（接受PCI组和未接受PCI组：OS HR分别为0.75和0.71；PFS HR分别为0.73和0.80）（图5-6）。此外，化疗药物以及放疗频次亚组分析显示，无论化疗选择或放疗频次如何，度伐利尤单抗巩固治疗均可改善患者获益[6]。

图5.ADRIATIC研究不同PCI状态下OS分析

图6.ADRIATIC研究不同PCI状态下PFS分析

在安全性方面，度伐利尤单抗组和安慰剂组的安全性相近，两组3-4级不良事件（AE）发生率为24.4% vs 24.2%，3-4级免疫介导AE发生率为5.3% vs 1.5%（图7）。安全性总体可控，与度伐利尤单抗已知的安全性特征相符。

图7.ADRIATIC研究安全性结果

此外，2024 WCLC公布了ADRIATIC研究的患者报告结局（PRO）分析结果[7]。结果显示，度伐利尤单抗组和安慰剂组在症状、功能及总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）方面等关键子量表的变化幅度都相对较小，除食欲丧失有数值上的差异外，无具有临床意义的差异（基线分数变化≥10）（图8）。

图8. QLQ-C30和QLQ-LC13关键子量表自基线起的变化幅度

度伐利尤单抗在延缓肩臂疼痛的恶化时间（TTD）和胸痛改善率上优于安慰剂组：肩臂疼痛的中位TTD为25.7个月 vs 9.1个月（HR 0.70，95%CI 0.51-0.94），胸痛的改善率为67.3% vs 47.8%（OR 2.28，95%CI 1.08-4.95）。

ADRIATIC研究是首个在LS-SCLC患者中评估度伐利尤单抗作为巩固治疗疗效的关键性III期临床研究，研究达到OS和PFS的双重主要研究终点，首次证实了采用度伐利尤单抗作为巩固治疗能够为LS-SCLC患者带来显著的疗效获益和生存获益，为该类患者带来治愈希望，有望成为cCRT后疾病稳定的LS-SCLC患者新的标准治疗。值得一提的是，ADRIATIC研究纳入了近50%的亚裔人群，其中纳入中国患者120例，这对中国LS-SCLC的临床实践同样具有重要的指导意义。此外，PRO结果显示，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗不会对患者的生活质量产生显著影响，甚至能够在一定程度上改善特定症状，进一步支持其成为cCRT后疾病稳定的LS-SCLC的治疗新选择。

登顶学术之巅，度伐利尤单抗巩固治疗或将革新LS-SCLC临床实践

随着免疫时代的到来，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗领域取得突破并得到广泛应用，CASPIAN研究的成功探索使得度伐利尤单抗联合化疗成为ES-SCLC的标准治疗方案[8]。而LS-SCLC领域却进展缓慢，直至ADRIATIC研究结果的公布带来了革命性的突破。ADRIATIC研究首次证实，放化疗后的免疫巩固治疗能够显著提升LS-SCLC患者的PFS和OS，尤为重要的是，PFS的改善可转化为OS的延长，为患者带来切实的生存获益。度伐利尤单抗也成为首个且目前唯一*在LS-SCLC领域全球III期临床研究中，实现统计学显著性和临床意义OS获益的免疫检查点抑制剂。

此次ADRIATIC研究数据在NEJM正式全文发表，充分印证了该研究的突破性价值，为LS-SCLC患者的临床实践提供了高质量的循证医学证据，也为该类患者的临床诊疗带来了可行性的解决方案。随着研究数据的正式公布和顶级期刊的全文发布，期待未来ADRIATIC研究成果被纳入治疗指南，并获批相关适应证，彻底改变LS-SCLC的传统治疗模式，为全球LS-SCLC患者带来更长的生存期和更好的生活质量。

参考文献：

[1] Ying Cheng, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 10.1056/NEJMoa2404873.

[2] George J, Maas L, Abedpour N, et al. Evolutionary trajectories of small cell lung cancer under therapy. Nature. 2024;627(8005):880-889.

[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南[M]. 2024. 人民卫生出版社.

[4] Faivre-Finn C, Snee M, Ashcroft L, et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet Oncol. 2017;18(8):1116-1125.

[5] Senan S, Okamoto I, Lee GW, et al. Design and Rationale for a Phase III, Randomized, Placebo-controlled Trial of Durvalumab With or Without Tremelimumab After Concurrent Chemoradiotherapy for Patients With Limited-stage Small-cell Lung Cancer: The ADRIATIC Study. Clin Lung Cancer. 2020;21(2):e84-e88.

[6] Durvalumab (D) as consolidation therapy in limited-stage SCLC (LS-SCLC): Outcomes by prior concurrent chemoradiotherapy (cCRT) regimen and prophylactic cranial irradiation (PCI) use in the ADRIATIC trial. 2024ESMO LBA81.

[7] S. Novello, Y. Cheng, D.Spigel, et al. Patient-Reported Outcomes (PROs) With Consolidation Durvalumab Versus Placebo Following cCRT in Limited-Stage SCLC: ADRIATIC.2024 WCLC.MA17.04.

[8] Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO Open. 2022;7(2):100408.

*截至2024年9月13日

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编辑：Coco

审校：Ari

排版：Yian

执行：Uni

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