上海
结构生物学的核心目标通常是解析蛋白质或蛋白质复合体的高分辨率结构。近年来，单颗粒冷冻电镜 （cryo-EM） 技术的推进也主要是以测定高分辨率结构为目标。然而，蛋白质的构象动态性常常是其固有特性，并且在传统结构研究中被视为一个主要障碍。为了应对这一挑战，研究者们通常通过各种手段来稳定构象以提高结构的分辨率，或专注于捕捉特定瞬间构象，将动态静态化来处理构象动态性。然而，这样的方法往往忽视蛋白质的构象动态对其功能的影响。而深入探索构象动态性往往会带来意想不到的发现。实际上，最近的一项研究正是通过研究构象动态性，提出了一个全新的模型，解释了整合素αvβ8介导的TGF-β活化机制。
2024年9月16日，加州大学旧金山分校的结构生物学家程亦凡博士和免疫学家兼医学科学家Stephen Nishimura带领团队在Cell期刊上发表了文章Dynamic allostery drives autocrine and paracrine TGF-β signaling，揭示了L-TGF-β在与整合素αvβ8结合时的全新活化机制。
转化生长因子β （TGF-β） 信号通路在生物发育和免疫系统中起着关键作用。成熟的TGF-β以潜伏状态表达在细胞表面，只有被激活后才能启动信号传导。潜伏TGF-β （L-TGF-β） 的一种主要激活方式是通过与另一细胞表面的整合素αvβ8结合。长期以来的传统观点认为，只有成熟的TGF-β从潜伏形式中被释放出来并扩散后，才能参与信号传导。然而，该团队的早期研究发现，TGF-β无需从潜伏状态中释放，整合素αvβ8的结合就足以将TGF-β暴露给同一细胞的受体，进而触发自分泌信号。
在此次研究中，研究者首先验证了这种自分泌TGF-β信号的生物学重要性。他们通过基因工程改造小鼠，使其无法释放成熟的TGF-β，结果发现这些小鼠能一直成话而没有出现因TGF-β缺失而导致的炎症反应。作为对比，如果从小鼠敲除TGF-β，则小鼠不能成活而死于各种器官炎症。这一发现表明，自分泌TGF-β信号在生物体内具有重要功能。为了解释这一现象背后的激活机制，通过研究αvβ8/L-TGF-β的单颗粒冷冻电镜结构，特别是动态构象在复和体形成前后的变化，研究者们提出了一个大胆的假设：整合素αvβ8介导的TGF-β活化机制本质上依赖于动态变构的变化，与蛋白质的构象动态性密切相关。他们发现，整合素结合会使构象熵从结合位点重新分布到L-TGF-β的远端区域，从而引发远端区域构象动态变化，使成熟的TGF-β暴露出来并与其受体结合。他们通过一系列实验，包括结构研究和细胞实验，来支持这一假设。他们进一步指出，这种动态变构可能是一种被低估的普遍机制，调控了由动态性很高的细胞表面信号分子介导的细胞间通讯。
尽管构象熵重分布的理论早在多年前就已被提出，并在许多其他系统中有所观察，但过去的研究主要集中在小分子或单一蛋白质上，因为当时研究构象动态性的主要手段是核磁共振 （NMR） ，而NMR在研究大分子蛋白质时存在技术限制。近年来，单颗粒冷冻电镜技术的发展使得更大规模的蛋白质复合体得以研究，但研究焦点往往是追求高分辨率，构象动态性因此常被忽视。而这项研究则将重心放在了构象动态性的表征上，深入探讨了它不仅是蛋白质的被动特征，更是其内在功能的一部分。
这项研究的共同第一作者金明梁2019年在中科院上海生化细胞研究所取得博士学位，师从丛尧研究员。2020年到加州大学旧金山分校程亦凡教授实验室进一步从事博士后研究。同时，他也接受加州大学旧金山分校免疫学家Stephen Nishimura教授指导，接受免疫学，细胞和分子生物学方面的训练。在这项研究中，他和另一位共同第一作者Robert Seeds博士合作，结合了单颗粒冷冻电镜、基因工程改造小鼠和细胞实验，来探索这个已被研究多年的TGF-β信号通路激活机制。这项研究从一个独特的结构生物学的角度，提出了整合素αvβ8引发的TGF-β活化机制的全新模型，并通过细胞实验来支持这一模型。这项研究结合了单颗粒冷冻电镜、基因工程改造小鼠和细胞实验，探索已被研究多年的TGF-β信号通路激活机制。从一个独特的结构生物学的角度，提出了整合素αvβ8引发的TGF-β活化机制的全新模型，并通过细胞实验来支持这一模型。程亦凡和Stephen Nishimura 教授在整合素和TGF-β这个领域一起合作了十几年，一起发表过多篇有影响的论文和专利。
程亦凡教授说，“ 他和Stephen Nishimura 教授在整合素和TGF-β这个领域一起合作了十几年，一起发表了多篇有影响的论文和申请了多项专利。这样的研究工作特别需要这样的两个实验室之间的长期合作和相互信任，因为研究范围过大，无法在单个实验内完成，而UCSF的研究环境特别适合这样的长期合作”。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.036
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