梁韬：乙肝大（小）三阳（6.3版）

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（一）定义：

1、大小三阳是民间说法，专业术语：HBeAg阳性（或阴性）乙肝携带，HBeAg阳性就是大三阳。大三阳转小三阳，也叫HBeAg血清学转换（HBeAg seroconversion）。

2、HBV感染的血液中，可见3种不同形态与大小的颗粒：大球形颗粒、小球形颗粒及管形颗粒三种。大球形颗粒是完整的HBV颗粒，又称Dane颗粒，其表面是乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和少量前S1抗原，中心部分包括核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg）。

（二）特点：

1、在无药物干预下，大三阳伴随乙肝HBV-DNA高病毒复制水平。HBeAg阳性反映病毒复制和传染性。

2、核苷类抗病毒药物和干扰素都会促进大三阳转变为小三阳，一般会在使用抗病毒药物后2-3年，大转小，当然，也有少部分病友五六年、甚至十多年没有转小三阳的。抗病毒治疗大转小，和自然的大转小，是会一起叠加的。如果，短期抗病毒没有大转小，可以等待，时间也是一种“药”。

3、如果抗病毒阶段，还是大三阳，不能随意停药，大三阳阶段，停药反弹几乎是肯定的。

4、大三阳的时候，表面抗原定量水平可能会很低，但这种很低，有可能是因为E抗原的干扰，对评估转阴没有太大意义。所以，要评估是否转阴，首先要达到小三阳。

5、从疾病风险的角度来说，并没有所谓的小三阳比大三阳更危险，相反的大三阳相对于小三阳风险更大。大三阳由于HBV-DNA高，若无定期监测和及时干预，存在慢加急性肝衰竭、肝硬化等风险，同时肝癌风险也更大。所以，无论是降低疾病风险、还是追求转阴，首先要达到小三阳这个目标。

6、乙肝HBeAg和Anti-HBeAb同时阳性的可能性：

免疫应答阶段：乙肝e抗原出现后，刺激机体产生e抗体。抗体已出现，而抗原尚未消失。随着e抗体浓度增加，e抗原逐步被消除。此时，e抗原和e抗体同时阳性，且两者接近截断值（Cut-off值）。

试剂检测敏感度增高：化学发光技术广泛应用，比ELISA灵敏度高，可检测低浓度乙肝e抗原和e抗体。

假阳性：原因包括试剂一步法引起的钩状效应、洗板不干净、标本离心不完全、纤维蛋白或红细胞夹杂等。

病毒基因突变：部分乙肝e抗原e抗体双阳性患者可能感染了基本核心启动（BCP）区T1762/A1764和/或前C区A1896终止密码子的变异株。

7、e抗体不是保护性抗体，不能抵御乙肝病毒的侵袭。e抗原血清学转换只能说明病情相对稳定，体内乙肝病毒复制量少、载量低。

8、大三阳转小三阳过程，通常意味着机体由免疫耐受转为免疫激活（清除）。

9、儿童及青少年乙肝，多为大三阳。

（三）大三阳转小三阳：

1、无药物干预情况下，大三阳也会自动转变为小三阳。HBeAg阳性CHB患者可出现自发性 HBeAg血清学转换，年发生率约为 2%～15%。年龄<40 岁（因为40岁以上大三阳本身就不多了）、ALT 升高、HBV基因A型和B型者发生率较高。

2、若抗病毒五年以上未能实现转为小三阳，可以考虑联合干扰素。

3、HBeAg血清学转换后，每年约有0.5%～1.0%发生HBsAg清除。

4、对于e抗原阳性且长期抗病毒治疗的CHB患者，菌群移植FMT可以诱导e抗原的清除。不过，此试验样本量小，未来需要招募更多患者，进行更大的临床试验。

参考文献：Fecal Microbiota Transplantation Induces Hepatitis B Virus e-Antigen(HBeAg) Clearance in Patients With Positive HBeAg After Long-Term Antiviral Therapy，HEPATOLOGY,2017