武汉大学90后青年学者，5天连发两篇Nature Chemistry！

碳水化合物在药物化学和生物化学中发挥着重要作用。然而，它们的合成依赖于专门设计的糖基供体，这些供体通常不稳定，需要多步合成。此外，在糖环上催化和立体选择性地安装芳基化季铵盐立体中心仍然是一项艰巨的挑战。

鉴于此，武汉大学孔望清教授与戚孝天教授报告了一种简便、多用途的方法，可从易于获得且稳定的1-脱氧糖苷合成多种C-R（其中R为芳基、杂芳基、烯基、炔基或烷基）糖苷。该反应在温和的条件下进行，在广泛的糖基单元范围内具有很高的立体选择性。该方案可用于合成具有挑战性的2-脱氧糖苷、无保护糖苷、非经典糖苷和氘代糖苷。他们进一步开发了碳水化合物的催化剂控制位点发散官能化技术，用于合成现有方法无法合成的、含有芳基化季铵盐立体中心的各种未开发碳水化合物。在合成医药相关分子和碳水化合物时，进一步证明了这一策略的合成效用。相关研究成果以题为“Stereoselective and site-divergent synthesis of C-glycosides”发表在最新一期《Nature Chemistry》上。

值得一提的是，戚孝天教授于9月9号刚以通讯作者的身份发表了一篇《Nature Chemistry》。武汉大学的雷爱文、易红和戚孝天团队提出了一种自由基介导的官能团互换反应模式。该模式通过自由基引发，协同分子内官能团的热力学重排，结合钴催化促进的碳氢去饱和，实现了远程官能团与双键的精准互换。

【苷类的意义及其合成策略】

C-糖苷，其中碳水化合物单元通过碳-碳键连接到另一个化学结构，具有高度稳定性，广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物中。它们能抵抗酶水解和酸水解，这使得它们在药物发现和药物化学中具有价值。然而，挑战在于合成具有立体中心的糖苷以增强生物活性，由于糖的复杂性和立体化学要求，这很困难。

图1a-d说明了几种含有C-糖苷和具有四元立构中心的碳水化合物的生物活性化合物。这些化合物在抗癌、抗病毒和抗糖尿病药物中发挥着关键作用，体现了复杂糖苷的医学重要性。突出显示瑞德西韦、托格列净和ECyd等例子，以显示立体化学复杂性对生物活性的影响。

传统的糖基化反应由于需要预功能化的糖供体而面临局限性，这通常需要多个合成步骤并且产量低。光氧化还原和金属催化糖基化的出现为从简单糖前体有效形成C-糖苷提供了新途径。然而，位点选择性和立体选择性合成仍然是一个挑战，特别是对于含有多个反应位点的糖。这构成了本文中描述的新合成策略的基础。

图 1. 苷的意义及其合成策略

【C-糖苷的四管齐下立体选择性合成及机理研究】

文章的核心贡献是一种立体选择性合成多种 C-糖苷的方法。该策略使用光氧化还原和金属催化过程，允许通过 CH 活化选择性地形成糖苷。该反应利用十钨酸盐 (TBADT) 作为光催化剂，选择性地从糖环上的特定位置提取氢原子，然后通过镍催化交叉偶联形成 CC 键（图 2a-d）。

主要发现包括合成具有高立体选择性的 C-芳基、C-烯基、C-炔基和 C-烷基糖苷。该反应适用于多种糖，包括 2-脱氧糖和未保护的糖，并且对各种官能团表现出耐受性。糖中暴露的羟基单元（如呋喃核糖中的羟基单元）的存在不会对这种策略造成任何问题，使其具有通用性和适应性。

论文中的机理研究表明，该反应可能通过自由基途径进行，其中糖基自由基是通过氢原子转移（HAT）产生的。然后这些自由基与镍物质结合形成最终产品。自由基参与的证据来自使用 (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基 (TEMPO) 的捕获实验，该实验可拦截糖基自由基并终止反应。对照实验进一步表明反应过程中发生了烯烃异构化，证实自由基加成/β-卤化物消除途径在Csp3-H烯基化和炔基化中有效。

图 2. C-糖苷的四管齐下立体选择性合成和机理研究

【糖的位点发散编辑的设计】

作者通过调节反应中心周围的空间环境来控制反应的位点选择性。该论文提出，可以使用镍催化剂的不同配体来控制糖的选择性 CH 活化（图 3a-d）。例如，三齿配体，如 tbtpy，优先引导反应在异头碳 (C1) 处发生，而二齿配体，如 dtbbpy，则将反应转移至 C2 位。

这种配体控制的区域分歧为合成以前无法获得的糖苷开辟了可能性。作者利用详细的机理研究和密度泛函理论 (DFT) 计算来解释配体的空间体积如何影响偶联过程中的过渡态。他们提出，空间要求较高的配体会阻碍较大自由基的接近，从而决定哪个CH键被官能化。这种选择性控制对于获得具有不同生物特性的不同糖苷区域异构体非常重要。

图 3. 糖的位点发散编辑的设计

【机理研究】

机理研究为该反应中如何实现立体选择性提供了更深入的见解。作者进行了氘标记实验来探索氢原子转移过程，并表明 HAT 过程是可逆的（图 4a-h）。这种可逆性是确保选择性形成所需糖苷的关键，因为它允许非生产性自由基中间体回复并进行正确的交叉偶联。

动力学同位素效应 (KIE) 实验表明，C2-H 键的裂解速度比 C1-H 键更快，有助于在反应中观察到的位点选择性。这些实验以及计算模型表明，反应的立体化学是在镍催化的自由基重组步骤中确定的，而不是在最初的氢提取中确定的。

图 4. 机理研究

【应用】

作者将这种合成方法应用于制备具有生物活性的天然产物和药物分子（图5a-f）。该方法可用于制备氘代C-糖苷，这对于研究药物代谢和追踪体内途径非常有价值。还合成了几种天然产物，例如(+)-juglomycin A、(−)-frenolicin B和(+)-varitriol。这些分子中的每一个都具有显着的生物活性，包括抗癌和抗菌特性。在特定位点以立体选择性方式功能化复杂糖分子的能力为碳水化合物药物的发现和开发开辟了新的机会。例如，使用该方法合成天然抗生素(+)-juglomycin A只需四个步骤即可完成，而之前的方法需要七个步骤。同样，抗癌药物ECyd的类似物是通过立体选择性Csp3-H炔基化制备的，突出了这种方法在合成核苷和核苷酸方面的实用性。用于治疗癫痫和偏头痛的托吡酯等药物的位点选择性功能化显示了如何在不干扰敏感功能组的情况下实现后期修饰。这种在复杂分子上精确安装新官能团的能力对于寻求优化药物特性的药物化学家来说是一个强大的工具。

图 5. 在生物活性天然产物和C-糖苷合成中的应用

【总结】

通过利用易于获得且稳定的1-脱氧糖苷作为糖基自由基前体，本文报告了一种通过金属光氧催化合成多种C-R（其中R为芳基、杂芳基、烯基、炔基或烷基）糖苷的简便而通用的方法。作者进一步开发了配体控制位点发散的Csp3-H键功能化碳水化合物，为合成含有四元立体中心的各种未开发碳水化合物提供了解决方案。该反应在温和的条件下进行，并在广泛的糖基单元中表现出很高的立体选择性。此外，在合成医药相关分子和碳水化合物时，进一步证明了这一策略的合成效用。

--检测服务--

来源：高分子科学前沿

声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！