MRD助力疗效监测：卵巢癌精准治疗新策略

*仅供医学专业人士阅读参考

卵巢癌精准治疗新风向，MRD或可预测患者预后。

卵巢癌（OC）是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均居女性生殖系统肿瘤前列[1]。循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种有前景的卵巢癌生物标志物，通过无创的液体活检技术，能够实时反映卵巢癌患者的微小残留病灶（MRD）状态及术后治疗效果[2-4]。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会壁报环节公布的一项基于ctDNA指导的MRD在卵巢癌辅助治疗中的价值的临床研究，检测了不同类型OC患者组织样本突变和血液样本的ctDNA并进行了一致性分析，并进一步探讨了血浆ctDNA的突变信息在卵巢癌预后预测及术后辅助治疗疗效评估中的潜在应用价值（摘要号：5525）[5]。本文特将研究重点梳理如下，以飨读者。

试验方法

2022.11至2023.12期间招募I-IV期卵巢癌患者。采集手术切除的肿瘤组织，进行1000倍深度的全外显子组测序（WES），以全面检测体细胞变异。设计最多40个位点的肿瘤分子残留病灶（MRD）的个性化检测panel。分别在基线期和术后辅助治疗期收集血浆样本。针对基于ctDNA的MRD检测对血浆样本进行了100,000倍的超深度测序。

试验结果

队列中包括20例高级别浆液性癌（HGSC）患者、5例交界性肿瘤患者、2例透明细胞癌患者、2例黏液性癌患者、2例子宫内膜样癌患者、1例低级别浆液性癌患者和2例其他类型患者。WES结果显示在1906个基因中检测出2542个变异，包括2297个单核苷酸变异（SNVs）和245个插入/缺失（InDels），其中错义突变占主要突变的84.5%。高频突变基因依次为TP53（76.47%）、ZNF285（44.12%）、TTN（29.41%）、TOPAZ1（29.41%）、THADA（23.53%）和UBE4A（20.59%）。不同亚型之间的突变谱没有显著差异。整个队列的基线ctDNA检出率为88.23%，HGSC患者的基线ctDNA检出率为90%。血浆和组织之间的一致性已通过Pearson（p=2.7e-6）和Spearman（p=3.7e-7）相关性分析验证。所有HGSC患者均在术后接受了辅助治疗（最多8个周期）。HGSC患者中，75%（15/20）达到完全缓解（CR），20%（4/20）达到部分缓解（PR），5%（1/20）出现疾病进展（PD）。MRD监测显示，术后ctDNA浓度持续下降，60%（9/15）的患者达到MRD阴性。在达到CR的患者中，有4例患者在术后首次出现MRD阴性，并在长达6个周期的辅助治疗后仍保持阴性。

试验结论

这项真实世界研究的结果表明，肿瘤信息MRD可作为卵巢癌预后生物标志物，并为进一步精确治疗提供术后MRD状态信息和辅助治疗的长期监测。

总结与讨论

卵巢癌是一种难治性恶性肿瘤，早期复发率为20%至25%，晚期复发率高达70%至80%[6-8]。卵巢癌的标准治疗方案为原发性肿瘤细胞减灭术（PDS）或间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS），随后进行以铂类为基础的化疗。根据当前指南，卵巢癌治疗策略的制定主要依据临床分期、乳腺癌易感基因（BRCA）状态或同源重组修复缺陷（HRD）状态[9,10]。然而，为了提升卵巢癌的治疗效果，细化临床风险分层及早期识别疾病进展成为迫切的需求。但是目前用于卵巢癌检测、预后评估及疾病监测的方法存在诸多局限性。以广泛应用的肿瘤标志物CA-125为例，其在早期患者或非HGSC/子宫内膜样癌亚型中的敏感性和特异性均不理想，且在疾病监测中常出现假阴性，导致部分患者即便CA-125水平正常，也可能存在隐匿性病灶[11,12]。此外，放射学检测手段受限于成本、辐射暴露及检测分辨率，对于微小病灶或低代谢状态的肿瘤检测效果不佳[13]。

ctDNA作为一种新兴的生物标志物，目前已有临床证据支持可应用于肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等晚期实体肿瘤的伴随诊断，在结直肠癌和肺癌中的MRD评估及早期疾病进展的监测价值也逐渐受到认可[14-17]。另有一项研究也已证实，相比于传统的每3个月进行一次腹部CT或CA-125检测，利用小型基因检测panel对ctDNA进行连续监测，在识别MRD及早期发现疾病进展方面有更显著的优势[18]。

本研究数据表明MRD在卵巢癌中扮演着至关重要的预后生物标志物角色，不仅能够有效揭示患者术后的MRD状态，还为长期辅助治疗监测提供了宝贵信息，从而指导医生实施更为精准和个体化的治疗方案。这一发现，无疑为卵巢癌患者带来了新的希望，也为临床医生制定更加优化的治疗策略提供了强有力的支持。

参考文献：

[1].Huang J, Chan WC, Ngai CH, et al; on behalf of NCD Global Health Research Group of Association of Pacific Rim Universities Apru. Worldwide burden,risk factors, and temporal trends of ovarian cancer:a global study. Cancers (Basel). 2022;14(9):2230.
[2].Pellini B, Szymanski J, Chin RI, Jones PA, Chaudhuri AA. Liquid Biopsies Using Circulating Tumor DNA in Non-Small Cell Lung Cancer. Thorac Surg Clin. 2020 May;30(2):165-177.
[3].Pellini B, Chaudhuri AA. Circulating Tumor DNA Minimal Residual Disease Detection of Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With Curative Intent. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):567-575.
[4].Chaudhuri AA, et al. Early Detection of Molecular Residual Disease in Localized Lung Cancer by Circulating Tumor DNA Profiling. Cancer Discov. 2017 Dec;7(12):1394-1403.
[5].Jingjing Wang,et al.Value of ctDNA-based molecular residual disease (MRD) in evaluating the adjuvant therapy effect in ovarian cancer.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5525)
[6].Colombo N, Lorusso D, Scollo P. Impact of Recurrence of Ovarian Cancer on Quality of Life and Outlook for the Future. Int J Gynecol Cancer. 2017 Jul;27(6):1134-1140.
[7].Pignata S, C Cecere S, Du Bois A, Harter P, Heitz F. Treatment of recurrent ovarian cancer. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(suppl_8):viii51-viii56.
[8].Park JY, Lee JY, Lee YY, Shim SH, Suh DH, Kim JW. Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2021. J Gynecol Oncol. 2022 Mar;33(2):e43.
[9].Colombo N, Ledermann JA; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Updated treatment recommendations for newly diagnosed epithelial ovarian carcinoma from the ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1300-1303.
[10].卢淮武,徐冬冬,赵喜博,等.《2024 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南(第1版)》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2024,40(02):187-197.DOI:10.19538/j.fk2024020113.
[11].Rustin GJ. Follow-up with CA125 after primary therapy of advanced ovarian cancer has major implications for treatment outcome and trial performances and should not be routinely performed. Ann Oncol. 2011 Dec;22 Suppl 8:viii45-viii48.
[12].Niloff JM, Bast RC Jr, Schaetzl EM, Knapp RC. Predictive value of CA 125 antigen levels in second-look procedures for ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol. 1 985 Apr 1;151(7):981-6.
[13].Iyer VR, Lee SI. MRI, CT, and PET/CT for ovarian cancer detection and adnexal lesion characterization. AJR Am J Roentgenol. 2010 Feb;194(2):311-21.
[14].Tie J, Kinde I,et al. Circulating tumor DNA as an early marker of therapeutic response in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1715-22.
[15].Gale D, et al. Residual ctDNA after treatment predicts early relapse in patients with early-stage non-small cell lung cancer. Ann Oncol. 2022 May;33(5):500-510.
[16].Phallen J, et al. Direct detection of early-stage cancers using circulating tumor DNA. Sci Transl Med. 2017 Aug 16;9(403):eaan2415.
[17].Cohen JD,et al. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science. 2018 Feb 23;359(6378):926-930.
[18].Heo J, et al. Serial Circulating Tumor DNA Analysis with a Tumor-Naïve Next-Generation Sequencing Panel Detects Minimal Residual Disease and Predicts Outcome in Ovarian Cancer. Cancer Res. 2024 Feb 1;84(3):468-478.

审批编号：CN-142762 过期日期：2025-9-1
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。

*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。