Neuron | 罗敏敏团队发现大脑中的厌恶反应的放大器

对外界刺激做出反应是生物的特征之一。对有害刺激而产生的厌恶情绪关乎动物的生存，与其他正向情绪相比在进化上具有更高的保守性。杏仁核是人类发现的第一个可将刺激与情感意义联系起来的特定的大脑区域。人们发现，杏仁核的相关环路对负面情绪是如此的重要以至于损毁它会丧失所有恐惧情绪。从那之后的上百年以来，无数出色的研究帮助建立起了大脑中厌恶处理的神经回路的基本骨架，以杏仁核为中心，与海马、终纹床核、mPFC、下丘脑、PAG、PVN和LHb等多个脑区之间复杂的相互作用。直接激活这些脑区通常能直接触发恐惧和焦虑的情绪。

然而，尽管作为情绪中枢的杏仁核是如此的保守，但即使面对同一种刺激，情绪反应的强度也具有极高的多样性。如果生物体利用杏仁核这个情绪的生产者，针对外界刺激的细微变化而不断从头产生新的情绪，对生物体来说是不经济，也不高效的。如果将杏仁核比作“情绪唱片机”的开关，那么音量调节的旋钮似乎也是必要的。没有人希望自己的唱片机永远保持一个音量，就如同没有人的情绪能够毫无波动一样。这种对情绪细微的调节能力显然在进化上被保留了，许多精神疾病都与之有关，尤其是与对厌恶刺激的反应过度有关。然而，放大厌恶感觉的具体神经通路一直未被阐明。

2024年9月12日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏团队在Neuron上发表题为A brainstem circuit amplifies aversion的研究论文。该研究表明，位于脑干的脚间核（Interpeduncular nucleus，IPN）-未定核（Nucleus incertus, NI）环路是大脑中对厌恶反应的放大器，这一发现为情感障碍治疗及阿片类药物复吸预防提供了新的理论基础和潜在的治疗靶点。

IPN是位于中脑腹侧一个卵圆形核团，被认为是将前脑和中脑的信息传递到后脑的一个重要的中继站。为了探究IPN神经元对于各种刺激的响应情况，研究人员采用巴普洛夫式的行为训练模式，将不同的声音信号与不同的外界刺激相关联，并通过钙离子指示剂 （GCaMP8s） 结合光纤记录系统监测小鼠IPN的神经元活动情况。结果显示，IPN神经元只能被厌恶刺激而非奖赏刺激所激活，且刺激强度越大，IPN的反应强度越高。另外，IPN神经元能迅速习得厌恶与声音信号之间的关联，并被声音信号激活，激活强度同样与刺激强度成正相关。这说明，IPN能够特异性地编码厌恶刺激及相关的声音信号并且其神经元活性准确反映外界刺激的强弱。为了探究IPN对厌恶刺激反应的调控作用，研究人员通过基于鼻触的操作条件反射行为模式和经典的恐惧条件反射实验，揭示了IPN Pax7神经元对厌恶反应的作用并不是直接“有无”的调节，而是起到一个“放大器”的效果，不仅可以放大厌恶感本身，还可增强对厌恶刺激的学习记忆。

接着，研究人员利用稀疏标记和断层成像技术发现IPN Pax7神经元主要分为两个亚群，分别是在IPN内部投射的中间神经元 （interneuron） 和投射到脑干核团未定核 （Nucleus incertus, NI） 的亚群 （NI-projecting） 。通过进一步的研究发现，这个亚群在处理厌恶信号中发挥的作用与IPN整体的效果基本一致，也就是说，NI是IPN放大厌恶反应的主要效应器。另外，研究人员发现，尽管所有的IPN Pax7神经元都接收vMHb的输入，但那些针对NI-projecting神经元的输入更为特异地分布在外侧的vMHb，并发现这些vMHb的神经元中，约有一半是MOR阳性。MORs是内源性阿片类药物的主要靶点。吗啡等阿片类药物常用于帮助精神放松和缓解疼痛，但长期使用往往会导致诸多不良后果。其中较为突出的便是由突然戒断所引起的身体和情感上的厌恶反应，这也是导致吗啡复吸的重要诱因之一。鉴于IPN-NI通路在放大厌恶中的作用以及其接受大量vMHb MOR高表达神经元的投射，研究人员提出了一个问题：这条神经通路是否也调节与阿片类药物戒断相关的厌恶过程？为此，他们探究了在纳洛酮诱导的吗啡戒断过程中IPN-NI通路的神经元发放情况。具体来说，小鼠接受连续四天剂量逐天增加的吗啡注射，建立起对吗啡的依赖。在此基础上，给小鼠腹腔注射阿片受体阻滞剂纳洛酮，即可诱导出其强烈的生理和心理戒断症状。结果表明，当小鼠进入到与纳洛酮注射偶联的环境之时，IPN-NI Pax7通路显示出与对照组相比更高的神经元活性，提示该通路与纳洛酮介导的吗啡戒断反应关联更进一步，如果损毁IPN-NI通路，则可显著缓解由吗啡戒断诱导的条件位置厌恶。这些数据表明，IPN-NI通路不仅参与自然条件下的恐惧调节，而且在阿片类药物戒断等特殊过程中也起到重要作用。

综上所述，IPN神经元接受来自MHb和前脑，中脑各区的信息，再通过内部微环路将信息进一步整合，最终传递给其下游NI。IPN-NI环路不仅可以放大恐惧反应，增强回避行为，还参与药物戒断相关的厌恶反应。与杏仁核等相关环路不同，IPN-NI环路并不直接产生厌恶情绪，而是作为厌恶反应的放大器，能够灵活而精确地对外部刺激做出适应性调节，为治疗精神疾病以及药物戒断的提供了新的潜在治疗靶点。

北京生命科学研究所梁婧文博士 （现为英国MRC分子生物学实验室博后） 、北京脑科学与类脑研究所和北京大学联合培养博士生周钰为本文共同第一作者，周钰和罗敏敏博士为共同通讯作者。该论文的其他作者还包括北京生命科学研究所的冯琦茹博士和周宥彤，华中科技大学的江涛博士、贾雪艳和龚辉教授，海南大学的任淼博士，首都医科大学的狄润和北京大学医学部的焦培杰。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.08.010

制版人：十一

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

近期直播推荐