港科大唐本忠院士/杨晶磊教授/林荣业教授Angew：开辟聚（γ-内酰胺）高效、可控合成新路线

内酰胺是一种存在于多种天然活性分子（例如多肽、蛋白和天然小分子等）的基础结构。其中，五元环结构的γ-内酰胺作为内酰胺家族的一员，是众多天然产物（例如ascosali pyrrolidone A）和商业药物（例如艾瑞昔布和格列美脲）的核心功能结构，其衍生物已被发现具有抗肿瘤、抗疟疾、抗炎和抗糖尿病等药用价值。γ-内酰胺不仅在小分子药物层面表现优异，将其引入聚合物材料同样会得到相容性优异的生物医学聚合物，例如γ-内酰胺引入聚合物侧链形成的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）因其优良的生物相容性和生理活性曾一度作为临时血浆使用，其碘配合物（PVP-I，聚维酮碘）目前仍是最广泛使用的广谱抗菌剂之一。然而，含有内酰胺结构在聚合物领域的研究主要集中在侧链型聚合物上，具有内酰胺结构的主链型聚合物的研究极少报道，这是由于目前合成内酰胺聚合物的方法依赖于直接使用含有内酰胺结构的单体，不仅限制了所得聚合物的结构，同时内酰胺结构易开环的特性也造成产率和分子量不尽如人意，从而限制了合成生物医学材料的发展。因此，开发高效、结构多样化的普适性新型聚合反应应用于新型功能聚（γ-内酰胺）的制备具有重要意义。

近期，香港科技大学国家人体组织功能重建工程技术研究中心（香港分中心）唐本忠院士团队林荣业教授和香港科技大学机械及航空航天工程系杨晶磊教授合作成功基于hetro-Pauson-Khand反应（h-PKR）开发出新型hetro-Pauson-Khand聚合路线（h-PKP），实现了在聚合物主链上原位生成N取代的α,β-不饱和γ-内酰胺结构（图1）。这一聚合方法利用甲酸苯酯在聚合体系中原位生成 CO从而代替传统（2+2+1）环加成中使用的CO气体，具有更高的操作安全性和环境友好性。H-PKP可以一步合成具有高产率（高达 93%）和高分子量（ M w高达 50600）的聚（γ-内酰胺）。相比于目前已有的直接和间接构筑主链型聚内酰胺的聚合路线，h-PKP的突破性在于其不仅可以通过单体结构的改变简单快速的获得结构多样的聚（γ-内酰胺），而且可以精确控制聚合物的分子量和聚合物分布，同时所得聚合物在固态下还可以表现出卓越的发光性能，并且对光和酸刺激具有良好的响应性。

基于h-PKP的新型聚合物不仅可以作为优良的荧光材料用于光图案化，还展现出在光动力疗法中的潜在应用前景。另外，在酸性条件下，聚（γ-内酰胺）所含有的对甲苯磺酰基团可以被完全去除，提供了多功能化后修饰的可能性，为聚合物的功能化开辟了新的方向。该工作以“Development of Controllable Hetero-Pauson-Khand Polymerization to Functional Stimuli-Responsive Poly(γ-lactam)s”为题发表在《Angewandte Chemie International Edition》上。文章第一作者是香港科技大学博士生杜梧桐，通讯作者为唐本忠院士，杨晶磊教授和林荣业教授。

图1. 新型hetro-Pauson-Khand聚合路线

为了实现高产率和高分子量的聚（N-Ts/γ-内酰胺），作者使用单体1a和2c对h-PKP的聚合条件进行了优化。系统的研究了单体比例、温度、反应时间、溶剂、浓度和催化剂用量等因素对聚合过程的影响，得到了最佳的聚合条件：在80℃下，使用[1a]/[2c]=1的单体和1 eq. Ni(cod) 2在DMF（0.2 M）中反应24 h。作者以此最佳聚合条件探索了进一步测试了不同单体组合对h-PKP路线的适用性，所有单体组合均成功合成了高分子量聚合物（ M w：16200 ~ 44900），同时研究发现该方法可以实现聚（γ-内酰胺）的克级制备，证实了这一新方法的稳定性和广泛适用性。

作者对所得10种结构的聚（γ-内酰胺）进行了核磁（图2）和红外光谱表征。经过谱图对比证实聚（γ-内酰胺）中含有模型化合物的特征峰化学位移，证明γ-内酰胺结构存在于聚合物中。

图2. 单体、模型化合物和聚合物1a2c的氢谱和碳谱表征

在对h-PKP进行优化的过程中，作者发现了一个引人注目的反直觉现象，随着金属用量的增加，聚合物的分子量和多分散性指数（PDI）出现了先升高后降低的独特的变化趋势。（图3A,B）进一步研究发现：在h-PKP反应中，镍催化剂和一氧化碳扮演着重要角色。镍、亚胺和炔烃结合形成含金属的五元环中间体，随后一氧化碳取代金属形成内酰胺结构。甲酸苯酯的原位分解产生一氧化碳，而苯甲酸与镍的比例成为导致这一现象的关键因素。

作者提出了可能的控制机制：当甲酸苯酯和镍配比为5时，体系中的一氧化碳和镍达到平衡点，催化反应能够顺利进行，获得最佳的反应程度。当配比超过5时，体系中生成的过量一氧化碳会毒化镍，导致反应程度下降，从而影响分子量和PDI。。当配比小于5时，体系中有限量的一氧化碳无法及时将镍从中间体中解离出来，导致反应性、分子量和PDI降低。

图3. （A, B）不同金属用量下的聚合物分子量分布和（C）分子量可控机理

尽管内酰胺环结构本身不具荧光性，但通过引入四苯乙烯到聚（N-Ts/γ-内酰胺）骨架中，所得聚合物展现出典型的聚集诱导发射（AIE）特性（图4A-C）。进一步的研究揭示了这些 N 取代聚（N-Ts/γ-内酰胺）在固态状态下的发射特性（图4 G）。由于其优越的溶解性和成膜能力，这些聚合物可以轻松制备均匀无缺陷的薄膜，可以通过光刻技术产生高分辨率和清晰边缘的二维发光图案（图4 D-F）。聚（N-Ts/γ-内酰胺）的独特含氮环结构和优异光物理性质展开了深入探索，着重研究其 ROS 生成能力及潜在的生物医学应用。研究发现随着白光照射时间的延长，H2DCF-DA 在 525 nm 处的荧光强度逐渐增加，显示出不同聚合物的 ROS 生成速率不同，其中 P(N-Ts/1a2e) > P(N-Ts/1a2d) > P(N-Ts/1a2c) (图4 H)。P(N-Ts/1a2e) 在生成单线态氧方面表现出色（图4 I），这可以归因于其扩展共轭的供体-受体结构，增加了吸收并促进了系统间的光学跃迁。

图4. 紫外光下（365 nm）下不同水含量的P(N-Ts/1a2d)的荧光照片(A), 荧光光谱（B）和荧光强度变化（C）。光图案化流程（D），P(N-Ts/1a2d)（E）和P(N-Ts/1a2c)（F）的光图案化效果。聚合物的固体粉末荧光照片和固体量子产率（G）。总ROS生成能力曲线（H）和单线态氧生成能力曲线（I）。

聚（N-Ts/γ-内酰胺）中对甲苯磺酰基团作为易于去除的离去基团，在特定条件下可以被消除形成活性的内酰胺。这种聚合物经过后修饰可以完全转化为聚（N-H/γ-内酰胺），进一步改变了其结构和性质。（图5）

通过去除保护基后，后改性的聚合物 P(N-H/1a2c) 的分子量从 38300 降至 22200，同时聚分散度（PDI）从 1.36 降至 1.18，表明了结构变化的发生。ATR-FTIR 分析显示，后改性后在 3360 cm⁻¹ 处出现了 N-H 拉伸振动峰，而 NMR 谱表征提供了直接证据显示后改性聚合物中存在 N-H 内酰胺结构。（图6）

图5. h-PKP后修饰路线

图6. P(N-H/1a2c)的氢谱和碳谱表征

研究发现，经后修饰得到的P(N-H/1a2d)展现出与聚集诱导发光（AIE）特性相关的激发态分子间质子转移。在不同水含量的溶剂中，其荧光发射峰位置随之移动，揭示了水分子对内酰胺结构产生的影响。在THF溶液中，P(N-H/1a2d) 表现出双波长发射，而加入水后，发射强度发生明显变化。（图7 A-C）作者通过2D-NMR研究发现，内酰胺结构中在水分子的桥接作用下可以发生基态分子间质子转移（GSIPT）从而影响lactam和lactim两种构型的平衡移动。作者基于此提出了一种可能的水分子介导的聚集诱导激发态分子间质子转移过程。（图7 D）此外，研究还涉及到固态发射性能，发现经酸处理后的聚合物具有超高固态量子产率（图7 E），并展示了在二维荧光图案制备方面的潜力(图7 F)。

图7. 不同水含量下P(N-H/1a2d)的荧光光谱（A），339 nm和507 nm荧光强度变化（B）和整体颜色变化（C）。提出的水分子介导的激发态分子间质子转移过程（D）。后处理前后固体粉末荧光照片和固体量子产率（E）。P(N-H/1a2d)的光图案化效果。

本工作中新开发的h-PKP在可控性和多功能性方面表现出明显的优势，不仅能够调节聚（γ-内酰胺）的分子量和分散性，而且对功能基团表现出很强的耐受性。h-PKP可以通过简单的单体设计将各种所需基团引入聚合物结构中，从而能够有效地调节聚合物的分子量和链结构，为构筑多功能化的主链型聚（γ-内酰胺）提供了更简单普适化的聚合路线。此外，聚（γ-内酰胺）中对甲苯磺酰基结构的特性赋予该材料酸响应性和后改性功能。这种创新地利用原位生成 CO的h-PKP路线为含有主链 γ-内酰胺结构的聚合物的控制合成提供了一种新方法。此外，简单有效的后修饰方法为构建功能化聚（γ-内酰胺）提供了一种多功能工具箱，为各种应用开辟了广阔的前景。

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202413275

来源：高分子科学前沿

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