中标超千项，「免疫代谢重编程」热点方向解读，赶紧来恶补

2024 年国自然中标项目中，免疫研究以 985 项中标数稳居榜首，其次是巨噬细胞、线粒体研究。值得注意，代谢重编程中标量近年来呈指数性增长，今年中标 218 项。免疫代谢重编程堪称「双热点」。这么多中标项目，大家都做的啥？赛道越火越卷，都做烂了，好的 idea 从哪来？

我们为大家总结了免疫代谢重编程三大热点方向：代谢重编程与免疫细胞命运决定（活化、分化），肿瘤微环境代谢改变对免疫细胞功能影响，代谢重编程与细胞疗法开发……详细研究干货和技术解析尽在直播课程～

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免疫代谢重编程热点剖析

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代谢重编程与免疫细胞命运决定[1]

免疫细胞，尤其 T 细胞在分化的不同阶段（初始 T 细胞-效应 T 细胞-记忆 T 细胞），对能量需求不同，需要通过代谢重编程来调控。可探究特定分子、信号通路对细胞命运调控的机制。

1）初始 T 细胞：静止状态下，代谢也处于代谢静息状态，利用氧化磷酸化途径获能。

2）效应 T 细胞：涉及糖酵解、氧化磷酸化、三羧酸循环。TCR 信号通过丙酮酸脱氢酶激酶 1（PDHK1）与糖酵解直接相关联，PDHK1 启动的需氧糖酵解，是细胞因子产生所必需的，细胞因子的合成通过抑制乳酸脱氢 mRNA 结合来控制。

3）记忆 T 细胞：活化的 T 细胞健康的过度到记忆性 T 细胞，此时代谢以氧化磷酸化为主，线粒体增大，生物合成能力增强。

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肿瘤微环境代谢改变对免疫细胞功能影响[2]

在肿瘤微环境中，持续抗原暴露会诱导细胞过度到耗竭表型，T 细胞耗竭是一个长时间重编程形成的结果。

1）糖代谢：有氧糖酵解对于 CD8+T 细胞效应功能很必要，而快速增殖的肿瘤细胞更是以高速率的糖酵解为主要的供能方式，即使在供氧充足的条件下，恶性肿瘤细胞糖酵解代谢活动仍明显活跃。这一特殊的有氧糖酵解生化表型，被称为 Warburg 效应。在肿瘤免疫研究中，可探索不同阶段靶向干预糖酵解途径。

2）线粒体代谢：越来越多研究表明线粒体的功能异常或许参与到了 T 细胞的耗竭过程中。肿瘤微环境中慢性缺氧的暴露以及持续抗原刺激会破坏线粒体的结构和功能，进一步诱发线粒体 ROS（mtROS）产生异常。过多 ROS 的产生被证实可以通过作为酪氨酸磷酸酶抑制剂诱导持续的 NFAT 信号来进一步加强耗竭 CD8+T 发生。利用氧化剂靶向清除 mtROS 并改善去极化线粒体，可使 T 细胞不会分化到终末耗竭状态并保持对免疫检查点抑制治疗的反应性。

3）缺氧：肿瘤微环境中缺氧（< 2% 常氧量）对免疫细胞功能有着独特的双面效应。在缺氧条件下，转录因子 HIF-1α 从泛素化酶（Von Hippel-Lindau，VHL）VHL-HIF-1α 复合体中解离出来从而终止了 VHL 介导的对 HIF-1α 的蛋白酶体途径的降解，可稳定了 HIF 的蛋白水平。目前有许多研究聚焦在缺氧及 HIF-1α 是如何导致 CD8+T 细胞代谢失调。

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代谢重编程与细胞疗法开发[3]

免疫检查点阻断和 CAR-T 治疗是临床批准的两大抗肿瘤免疫疗法。其中 CAR-T 是被基因修饰过的细胞，这使通过基因修饰手段重新编程代谢成为可能。随着关于能量代谢对 CAR-T 细胞功能和持久性的数据越来越多，目前正在开发许多干预策略，如优化共培养条件、干扰糖酵解、促进线粒体代谢和营养支持等。

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内容策划：王丹琦

内容审核：朱晓芳

题图来源：图虫创意

参考文献：

[1]. Menk AV, Scharping NE, Moreci RS, et al. Early TCR Signaling Induces Rapid Aerobic Glycolysis Enabling Distinct Acute T Cell Effector Functions. Cell Rep. 2018 Feb 6;22(6):1509-1521. doi: 10.1016/j.celrep.2018.01.040.

[2]. 钟嘉鑫，林晓榕，胡海。《肿瘤微环境代谢重编程调控耗竭性CD8+ T细胞研究进展》.生物医学转化. 2022年6月第3卷第2期. DOI：10.12287/j.issn.2096-8965.20220207。

[3]. Van der Vreken, A., Vanderkerken, K., De Bruyne, E. et al. Fueling CARs: metabolic strategies to enhance CAR T-cell therapy. Exp Hematol Oncol 13, 66 (2024).https://doi.org/10.1186/s40164-024-00535-1