Cell子刊：国自然潜力股——类泛素化修饰（UFMylation）在癌症免疫治疗中的新机制

以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的肿瘤免疫疗法已在患者中表现持久的治疗效果，但仍有部分患者无效或耐药。因此，深入研究PD-1/PD-L1调控的分子机制，开发创新有效的肿瘤免疫联合治疗方案，是目前肿瘤基础研究和临床治疗领域的热点。

UFMylation修饰是近年来新发现的一种类泛素化修饰，调节多种生命过程及疾病，如胚胎发育、内质网稳态、DNA损伤等。但目前研究人员对UFMylation修饰的具体调控机制、作用底物仍不清楚。

近日，武汉大学医学研究院张金方课题组在Molecular Cell期刊发表了题为：UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity 的研究论文 。

该研究揭示了UFMylation（类泛素化修饰） 在T细胞中的关键作用，敲除T细胞中的UFL1可以抑制PD-1的 UFMylation，从而增强抗肿瘤免疫能力。该研究 强调了靶向AMPK-UFL1-PD-1信号轴进行癌症治疗的潜力， 为临床患者提供新的潜在治疗策略。

该研究从研究维持细胞稳定的蛋白质类泛素化修饰UFMylation的机制出发，发现E3连接酶UFL1在T细胞中缺失会降低PD-1的稳定性，促进CD8+ T细胞的活化及其细胞因子的产生，进而增强抗肿瘤免疫力。在机制上，AMPK直接磷酸化UFL1的T536位点，减少UFL1与PD-1的相互作用，从而促进PD-1的降解。

AMPK-UFL1-PD-1分子机制图

该研究旨在探索T细胞特异性敲除UFL1对抗肿瘤免疫力的影响及其机制，首次确定UFL1是MAPK的底物，通过调控PD-1的稳定性影响T细胞活化状态。研究结果强调AMPK-UFL1-PD-1轴作为潜在的免疫治疗靶点，为提高现有免疫治疗策略疗效提供新思路。

AMPK激酶的应用

UFL1是目前唯一被证实参与UFMylation修饰的E3连接酶，催化类泛素分子UFM1共价偶联到靶蛋白上，从而调控靶蛋白分子的功能。研究团队发现UFL1蛋白的T536位点存在保守的AMPK磷酸化序列，因此推断UFL1可能是AMPK的底物。

AMPK属于丝氨酸/苏氨酸激酶，由α催化亚基和β、γ调节亚基构成三聚体复合物。AMPK是调节细胞能量稳定的关键激酶之一，失调会导致多种疾病。

研究团队将重组GST-UFL1蛋白与具有激酶活性的AMPK（购自义翘神州全资子公司SignalChem Biotech，货号：P55-10H）共同孵育，进行体外激酶实验。结果显示，AMPK直接磷酸化UFL1，并将Thr536突变为T536A。磷酸化的T536-UFL1特异性抗体（pT536-UFL1）不能检测到UFL1-T536A突变体。在Jurkat细胞中能检测到UFL1中T536位点的内源性磷酸化。结果表明UFL1是AMPK的底物，AMPK激酶磷酸化其T536位点，进而减少PD-1的UFMylation修饰，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫功能。

AMPK在T536位点磷酸化UFL1，减少UFL1与PD-1的相互作用

SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）AMPK特色产品

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参考文献：

He et al., UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity. 2024, Molecular Cell. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.01.024