愈·健 | 胡永仙教授：CD7 CAR-T序贯造血干细胞移植方案，为白血病治疗带来新思路

CAR-T细胞疗法问世以来，诸多研究将其与移植相结合，期待CAR-T桥接移植能够带来长期清除肿瘤效果，并能降低复发风险。但这些桥接方案中的预处理化疗和免疫抑制剂的应用，可能会引起重度毒性作用，进而影响治疗结局。

浙江大学医学院附属第一医院黄河/胡永仙教授团队基于以上问题，开发出CD7 CAR-T细胞疗法和半相合异基因造血干细胞移植序贯“一体化”方案，为血液肿瘤患者提供了安全高效的治疗方案。我们特邀胡永仙教授接受采访，谈谈这项CAR-T新方案在血液肿瘤中的应用。

Q1：CAR-T治疗恶性血液疾病有哪些最新进展？

胡永仙教授：

在血液肿瘤领域，CAR-T细胞治疗研究最热门的靶点之一是CD19，它在治疗急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤方面显示出了显著的潜力。目前，国内已有5款CAR-T产品成功上市。正在探索阶段的许多新靶点CAR-T，如CD22和CD20等，在血液肿瘤领域也在不断取得新的进展，为患者带来更多高效安全的治疗选择。

CAR-T细胞治疗在难治复发的血液肿瘤患者中取得了良好的效果，也促使研究者们探索CAR-T细胞治疗在初诊患者中的疗效。目前，我们中心正在进行相关研究，将CAR-T细胞治疗应用于不同血液肿瘤的一线治疗，并且在Ph+急性淋巴细胞白血病中获得了显著的疗效，在CAR-T细胞治疗后应用TKI靶向药物维持治疗，患者2年的无病生存率达到了90%，这是一个非常令人鼓舞的结果。CAR-T细胞治疗带来的出色疗效有望令患者免除化疗，这将开启急性淋巴细胞白血病“去化疗”的新时代，患者能够像其他慢性疾病一样，通过长期服用药物有效控制病情。

CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中的另一个重要的靶点是BCMA，在治疗难治复发性多发性骨髓瘤患者中已经取得了显著的疗效。然而，BCMA阴性复发仍然是一个挑战，针对这一复发难题，靶向GPRC5D的CAR-T产品将提供新的治疗选择，并且研究显示其在多发性骨髓瘤中疗效出色。除此以外，将BCMA CAR-T细胞治疗前移至一线治疗同样取得了非常好的效果，进一步证实了CAR-T细胞治疗在未来多发性骨髓瘤治疗中的重要性。

Q2：请您介绍下您和团队应用CD7 CAR-T细胞桥接allo-HSCT治疗急性白血病的具体治疗方案？

胡永仙教授：

在临床实践中，急性白血病患者在细胞治疗后复发是我们面临的一个棘手问题，为了解决这一难题，我们尝试了多种策略。最初，我们在CD19 CAR-T细胞治疗后进行造血干细胞移植，这种方法确实能够在一定程度上降低复发率，但我们也注意到移植后会发生一些不良反应。例如，在移植前患者需要接受清髓的大剂量化疗，从而可能引发许多不良反应；此外，移植后患者还需要长期服用免疫抑制剂，也可能导致相关的不良反应，进而影响患者的生活质量。

我们在临床上发现CD7 CAR-T治疗后患者会经历长期的骨髓抑制，血象持续低下，利用CAR-T治疗后骨髓抑制的情况，直接回输同一供者的造血干细胞，可以避免预处理环节的大剂量化疗。CD7 CAR-T细胞能够清除CD7+T细胞，从而避免使用免疫抑制剂来预防移植物抗宿主病（GVHD）。

因此，我们提出了一个新的方案：在CD7 CAR-T细胞治疗后，直接回输供者的干细胞，无需进行化疗预处理和移植后免疫抑制剂治疗，从而实现了CAR-T细胞免疫治疗与造血干细胞移植的“完美”结合。我们希望通过这种强强联合的策略，能够降低患者的复发率，提高患者的无病生存率。

Q3：这一CD7 CAR-T序贯造血干细胞移植的创新“一体化”方案的研究结果如何，其研究结果有何指导意义？

胡永仙教授：

CD7 CAR-T序贯移植的创新“一体化”方案具有一个显著优势，它避免了传统清髓性预处理化疗和免疫抑制剂的使用。众所周知，化疗和免疫抑制剂的不良反应通常较大，因此在常规的移植过程中，对患者的体能有一定的要求。如果患者的脏器功能不佳，存在感染症状，或者白血病未得到缓解，移植后的复发率可能会很高。我们的方案通过将CAR-T细胞治疗与移植相结合，成功克服了这些缺点。

我们的研究成果在今年4月发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。我们报告了10例既往接受过多线治疗的复发或难治性白血病患者，虽然患者都有着较高的肿瘤负荷，得益于CAR-T细胞治疗的作用，这些患者均达到完全缓解，从而在后续的移植过程中无需进行清髓性预处理化疗或应用免疫抑制剂，在降低不良反应的同时也提高了疗效。由此一来，我们的方案进一步降低了以往对于患者体能的要求，即便存在感染或高龄等因素，也能采用这一方案进行治疗。特别是对于儿童患者，常规的化疗药物可能会对生长发育和生育功能造成影响，我们的方案可以避免这些潜在的不利影响。

Q4：CAR-T疗法常见的不良反应有哪些，细胞因子释放综合征对于预后有何影响，应如何进行监测和预防？

胡永仙教授：

细胞因子释放综合征是CAR-T细胞治疗常见的并发症之一，这实际上是由于CAR-T细胞活化后释放的细胞因子引起的，这些细胞因子会在患者体内进一步活化T细胞和其他免疫细胞，放大体内细胞因子及炎症水平，并造成严重的毒副反应。

从CAR-T细胞治疗的作用机制来看，只有当CAR-T细胞被活化后，才会发生细胞因子释放综合征，因此细胞因子释放综合征的严重程度理论上应该是与疗效是成正比的。

然而，我们也不能忽视其严重性，如果症状过于严重，可能会影响患者的脏器功能，甚至危及生命。因此，临床中需要密切监测患者的状况，如果CAR-T细胞治疗引发的细胞因子释放综合征症状较为严重，临床医生会及时介入，采取相应措施减轻毒副反应，与此同时还要确保CAR-T细胞能够发挥其抗肿瘤作用。如果患者仅出现轻度症状，医生会持续观察，以求CAR-T细胞能够最大限度地发挥其抗肿瘤效果。

CAR-T细胞治疗的另一个需要关注的并发症是神经毒性。目前，临床已经拥有一系列有效的预防和治疗方案，例如通过鞘内注射直接将药物输入中枢神经系统来预防或治疗神经毒性。

总而言之，CAR-T细胞治疗在不断进步，并发症的管理也日趋完善，随着新药的不断涌现，无论是细胞因子释放综合征还是神经毒性，都不再是无法克服的难题。

专家介绍

胡永仙

浙江大学医学院附属第一医院

• 浙江大学教授、主任医师、博士生导师

• 浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心科副主任

• 浙江省卫生高层次创新人才

• 浙江大学医学院临床青年拔尖人才

• 浙江大学医学院创新团队培育项目学术带头人

• 现任中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

• 中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

• 中国研究型医院学会细胞研究与治疗专业委员会常务委员

• Cell Transplantation杂志编委，国家自然科学基金通讯评审专家

• 近5年主持国家级及省部级项目5项，以第一或通讯作者（含共同）在New England Journal of Medicine、Nature、Lancet Haematology、Cell Research等期刊发表高水平论文50余篇

编辑 | 行仔

排版 | 赵微

审核｜胡永仙、贾冬雪、方玥立