暨南大学关柏鸥团队：用于协同癌症光热化疗的光纤药物递送策略

【导读】化疗是临床实践中癌症的常规治疗方法之一。然而，给药效率差、全身毒性和治疗期间缺乏药代动力学监测，是当前化疗的关键局限性。在这项研究中，团队报道了一种利用光纤内窥镜治疗探针的全新抗肿瘤药物递送策略。

2024年9月3日，暨南大学光子技术研究院院长关柏鸥团队在期刊《Light: Science & Applications volume》上发表了题为“Fiber-optic drug delivery strategy for synergistic cancer photothermal-chemotherapy”的研究论文。在这项研究中，纤化疗策略结合了精确的药物递送、药物释放的精确可控性、高药物渗透性和肿瘤保留率、低脱靶率，以及实时药物释放和温度反馈，执行简单而精确的光热化疗途径。不仅如此，团队所提出的策略具有巨大的前景，可以为抗肿瘤药物的高效评估和筛选，提供一个革命性的按需给药平台。

https://www.nature.com/articles/s41416-024-02825-1

研究背景

01

癌症是由细胞分裂的病理生理学改变引起的，是全世界最致命的疾病之一。2020年记录的癌症新发病例超过1,930万例，死亡人数超过1,000万例。根据美国癌症研究协会（AACR）的报告，到2030年，癌症新发病例和1,620万死亡人数，将分别达到2,800万和1,620万。肿瘤切除术、放疗和化疗，是标准护理的主要计划。与其他同类药物相比，化疗只是通过静脉注射或口服将治疗剂输送到肿瘤，具有无/微创和无电离辐射等优点。在这方面，药物在肿瘤病灶中的高度积累，对于提高治疗的有效性和安全性至关重要。然而，化疗药物的常规使用的被动血管或胃肠道递送通，常面临药物蓄积率低的挑战（给药总剂量的1%可以到达肿瘤）。大量的解离药物，不可避免地会损害循环系统介导的正常组织和器官，导致严重的副作用，如心脏毒性、肾毒性、肝毒性或肺纤维化。因此，递送效率差，会显著影响药物治疗的有效性，甚至影响药物评价的准确性。

肿瘤靶向控释药物，是提高递送效率的可行途径。它依靠反应性纳米载体，将药物加载和引导至肿瘤，然后在PH值、酶、氧化还原、温度、电磁场、光和超声波等刺激下解锁它们。特别是，由于激光辐射出色的时空可控性和非侵入性，光热介导的药物激活是一种很有前途的靶向释放方案。光热效应导致局部热疗引起的肿瘤立即减瘤，这也可以通过重塑肿瘤微环境（TME）来提高化疗药物的有效性，如血流、血管通透性、细胞外PH值、间质液压力，促进与化疗联合使用，以增强抗肿瘤效果。无论在药物研究和临床应用中，外部光辐射的组织穿透性有限，药物保留费时且不足，以及缺乏原位药物释放监测，都阻碍了当前的光热化疗技术。一些药物输送系统已经利用光纤，来解决上述问题。然而，缺乏实时传感功能和协同处理。

在此，团队提出了一种多功能的光纤药物递送和控释系统，以实现癌症的高效光热化疗。光纤除了将光子输送到肿瘤深部病灶外，还可以加载光热增敏剂和化疗药物，并通过介入方法，精确引导它们靶向肿瘤。具体来说，微创光纤光热疗法可以增强肿瘤的血管通透性并调节TME，使药物充分渗透到整个肿瘤中。此外，包裹药物的熔化琼脂糖水凝胶颗粒，可以更长时间地对接在肿瘤上，并继续利用Dox破坏肿瘤细胞，这与经导管动脉化疗栓塞术（TACE）具有相似的效果，但具有更优的药物释放率。体外和体内实验结果，都证实了光纤药物递送探针的显著功效。异种移植物的HepG2肿瘤只需使用一个光纤探针，即可通过一次持续10分钟的治疗完成根除。使用琼脂糖材料和Dox，它们都获得了美国食品和药品监督管理局（FDA）的批准，以及被笼在纤维芯中，并在处理后与纤维一起取出的光热敏化剂，充分保证了这种新方法的生物安全性。治疗后药物生物分布的结果，进一步揭示了所提出的药物递送策略的高肿瘤靶向效率，没有证据表明其影响正常组织和器官。这些优势使该技术超越了治疗探针，为新型抗癌药物的研发提供了高效且兼容的药物筛选和评估策略，甚至重新评估由于全身毒性而被排除的药物。

微型侵入性药物递送平台。

研究进展

02

光纤药物递送探针的体外抗癌性能

+L+D组在72小时的增殖降低到18%，空白组（256%） 和+L-D（228%）组之间的统计差异，证明了通过成功的Dox释放，对癌细胞增殖的抑制。结晶紫试验（活细胞吸收染料并被染色）也证实了这种效果。+L+D和D组的浅紫色甚至透明紫色，显示出消除癌细胞的能力。

与空白组（24h：33.3a.u./5.7a.u.；48h：43.4a.u./10.1a.u.） 相比，+L+D组较低的AO强度和较高的PI强度，表明对HepG2细胞具有致死毒性作用，这与CCK-8检测结果一致。

光纤药物递送探针的体外抗癌性能。

体内肿瘤根除

研究结果表明，光热化疗策略具有优异的肿瘤治疗效果。平均肿瘤体积为1,333mm3+L-Dox组在第30天，同时达到2,000毫米。对于第27天的Blank组和-L+Dox组，推断纤维PTT可以抑制肿瘤生长，但由于加热范围不足，结果有限。当肿瘤达到2,000mm时，处死小鼠肿瘤，从而获得Kaplan-Meier生存曲线。+L+D组存活60天，没有明显的复发，比所有其他组长得多（空白对照：30天；-L+Dox：36天；+L-Dox：42 天）。此外，+L+D组小鼠的平均体重保持在约19g，与其他组相比没有显著差异。体重减轻是化疗的显著副作用之一。然而，在团队的实验中，稳步增加的体重曲线表明，拟议的光热化疗没有诱导急性副作用。治疗后，焦痂出现在肿瘤病灶处，导致+L+D、+L-D和+Dox组平均肿瘤体积假性增加。+L+D组病灶在21天内恢复，由于Dox释放缓慢介导的持续抗肿瘤作用，比+L-D组长。结果，+L+D组的肿瘤被完全切除。

体内肿瘤根除。

研究结论

03

光热疗法不仅仅是一种直接的抗癌方案，还可以增加肿瘤的血管通透性并调节肿瘤微环境，以促进癌细胞在整个肿瘤中对药物的摄取，从而提高肿瘤清除的效率。此外，与传统的基于光加热的疗法不同，利用外部激光辐射损害了激光功率的利用和肿瘤根除的完整性，拟议的药物递送利用了光纤介导病灶内加热途径。这种内部光热效应，产生了一种新探索的“中央到外围”药物渗透机制，以进一步增强Dox的通透性和保留性，以清除整个肿瘤。与常用的药物送样方法（如静脉和肿瘤内注射、口服给药）相比，光纤药物输送策略可以大大提高肿瘤内药物的浓度、渗透性和滞留性，而不受药物复杂性、溶解度和器官毒性的影响。拟议的光纤药物递送策略，有望提供一种高性能的协同疗法来对抗癌症。上述优点使该技术超越了简单的治疗探针，作为一个高效、多功能的药物筛选和评价平台，它聚集了高靶向递送率、准确可激活的药物释放、增强的渗透性和保留性，以及剂量和温度监测，可用于新型抗癌药物的研发。

未来的研究将集中在：（1）在纤维探针中增加癌症诊断；（2）提高传感器的灵敏度并增加传感参数，以进一步可视化治疗中肿瘤的状况。在随后的研究中，将应用更多创新概念，例如TFBG；（3）在不同动物模型中对更多种类的抗癌药物进行测试，以作广泛比较，以建立评价标准；（4）利用光纤器件的抗电磁和紧凑性，将该技术从实验室推向临床医学。在这方面，光纤药物递送探针与当前的诊断和微创治疗技术自然兼容。例如，磁共振和超声成像可以为光纤探头提供导航，并辅助药物释放监测；光纤探针还可以通过介入手术的辅助，通过血管介入导管和经皮介入管心针的引导，打入超过其本身的重量。

从更广泛的角度来看，在制药领域，只有不到10%的候选药物，会在临床试验后获得批准。失败的候选药物，很大一部分是由于全身递送引发的无法控制的毒性。此外，不同动物模型下，药物特性的分子大小、溶解性、肿瘤靶向能力和代谢等差异，可能增加药物疗效客观评价的难度。这些障碍严重阻碍了当前新型抗癌药物的研发步骤。如果通过保证药物精确靶向病灶，而不在整个身体循环中，可以显著改善递送效率、全身毒性和药代动力学管理，那会怎样？大量死药可能会被召回，药物调查员将获得很大的勇气，采用新的化学技术，甚至通过光纤药物输送，进行药物开发的AI设计。

参考资料：

1.Chhikara, B. S. & Parang, K. Global cancer statistics 2022: the trends projection analysis. Chem. Biol. Lett. 10, 451 (2023).

2.Williams, P. A., Zaidi, S. K. & Sengupta, R. AACR cancer progress report 2022: decoding cancer complexity, integrating science, and transforming patient outcomes. Clin. Cancer Res. 28, 4178–4179 (2022).

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