100亿大药登陆中国

转自：新康界

2023年，全球ADC药物市场规模已突破百亿美元，Enhertu的成功更是让ADC赛道迎来盛况。

除了Enhertu之外，维恩妥尤单抗（Padcev）势头也很猛，2020年上市后首个完整年度销售额达到3.23亿美元，去年销售额首次突破10亿美元，跻身重磅炸弹药物行列。

今年上半年，维恩妥尤单抗销售额达到11.71亿美元（辉瑞+安斯泰来销售额总计），位居ADC药物销售额第三，全年有望突破20亿美元，预计人民币超百亿元。

近期，维恩妥尤单抗又在国内获批上市，百亿大单品将给国内尿路上皮癌患者提供新的选择。

01

100亿大药登陆中国

维恩妥尤单抗（Padcev）是由Seagen（现被辉瑞收购）和安斯泰来联合开发的靶向Nectin-4的ADC药物，由靶向Nectin-4的人源IgG1单克隆抗体Enfortumab与细胞毒制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）偶联而成，其中ADC链接子技术来自Seagen，靶点鉴定工作由安斯泰来完成。

此前，尿路上皮癌（UC）一线药物标准疗法为铂类化疗，ORR约为45%—50%，中位OS约为13—14个月，疗效仍有巨大提升空间，而且还有部分患者无法耐受铂类化疗，缺乏有效的治疗手段。

维恩妥尤单抗于2019年12月获得FDA加速批准上市，用于治疗既往在手术前（新辅助）或手术后（辅助）、局部晚期或转移性背景下接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性UC成人患者，成为全球首个获批治疗UC的ADC药物，也是首个获批用于先前接受过含铂化疗和一种PD-1或PD-L1抑制剂的局部晚期或转移性UC患者的药物。

随后2021年7月，维恩妥尤单抗在美国获得常规性批准，且同时依据2期临床试验EV-201cohort2的结果，扩展了适应症，用于不适宜顺铂治疗但曾受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者。

近期，安斯泰来宣布中国国家药品监督管理局药品审评中心已批准维恩妥尤单抗用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者。

此次批准基于全球EV-301研究（NCT03474107）和中国2期临床EV-203研究（NCT04995419）的积极结果。

EV-301研究结果显示，维恩妥尤单抗组的中位总生存期（OS）比化疗组长，分别为12.88个月和8.97个月，其无进展生存期（PFS）也长于化疗组，分别为5.55个月和3.71个月。

EV-203研究结果显示，与历史对照相比，在接受维恩妥尤单抗单药治疗患者中，经独立评审委员会（IRC）评估经确认的客观缓解率（ORR）为37.5%，达到统计学意义。

维恩妥尤单抗在EV-101、EV-201和EV-301等研究中均验证了其作为二线治疗局部进展或转移性UC患者中的疗效与安全性，如EV-201cohort2的结果显示维恩妥尤单抗单药治疗转移性UC患者的ORR为51%，OS达到14.7个月，PFS为5.8个月，EV-201cohort1的结果显示维恩妥尤单抗单药治疗转移性UC患者的ORR为44%，OS达到12.4个月，PFS为5.8个月（图1）[1]。

02

2024有望挤进前三

近几年ADC药物总销售额逐年上升，尤其是大名鼎鼎的Enhertu，据第一三共2023年财报，Enhertu全年总收入3959亿日元（约25.34亿美元，按1日元=0.0064美元汇率计算），以3.12亿美元超过Kadcyla登顶ADC药物营收冠军宝座（表1）。

表1获批上市的ADC药物（单位：亿美元）

注：表格数据顺序以2024H1销售额排序

2023年Kadcyla以22.22亿美元的销售额位列第二，紧接着是Adcetris和Trodelvy，销售额分别为16.5和10.63亿美元，维恩妥尤单抗以10.3亿美元暂居第五。

但是维恩妥尤单抗增长强劲，2023年销售额同比2022年增长37%，据辉瑞财报，今年上半年维恩妥尤单抗销售额达到7.35亿美元（图2）。

据安斯泰来2024Q1（2024年4-6月）财报，维恩妥尤单抗2024Q1销售额为384亿日元（约2.46亿美元）（图3），据安斯泰来2023第四季度（2024年1-3月）财报，维恩妥尤2024年1-3月销售额为298亿日元（约1.9亿美元），所以维恩妥尤单抗2024年1-6月总销售额达到11.71亿美元，位居ADC药物销售额第三。

安斯泰来/辉瑞还在进一步开发维恩妥尤单抗一线治疗UC患者试验，包括临床3期的EV-302及临床1b/2期的EV-103。

EV-302是一项研究ADC+IO方案与化疗方案在晚期或转移性尿路上皮癌一线治疗的3期试验，共纳入了886例既往未经治疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者。

研究结果显示，截至2023年8月8日，生存期的中位随访时间为17.2个月。维恩妥尤单抗组的PFS比化疗组长，分别为12.5个月和6.3个月，疾病进展或死亡的风险比为0.45，维恩妥尤单抗组的OS也达到统计学意义，维恩妥尤单抗组和化疗组中位OS分别为31.5个月和16.1个月，有望进一步拓展维恩妥尤单抗使用人群，增加销售额[2]。

03

全球在研进展

Nectin-4是一种Ⅰ型膜蛋白，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，在成人健康组织中表达量很低，但在多种肿瘤细胞中高表达，已成为一个极具前景的治疗靶点。

维恩妥尤单抗的成功及Nectin-4ADC的市场趋于空白，越来越多的药企加入Nectin-4ADC的开发，入局者逐渐增多，如迈威生物、恒瑞生物、礼来、百奥泰生物和石药集团等（表2）。

表2部分在研的Nectin-4ADC药物

9MW2821是迈威生物基于链间定点偶联技术将MMAE与抗体偶联的靶向Nectin-4的ADC药物，药物抗体比（DAR）为4，这一比例在血液循环中极为稳定，与维恩妥尤单抗的多变比例形成鲜明对比。

2023年ESMO会议上，迈威公布了9MW2821的临床1/2期研究早期结果：在用1.25mg/kg或以上的9MW2821处理并可评估肿瘤评估的39例患者中，ORR和疾病控制率（DCR）分别为38.5%和84.6%。

铂类化疗和免疫检查点抑制剂给药1.25mg/kg后进展的18例UC患者中，ORR和DCR分别为55.6%和94.4%。在有乳腺癌症和宫颈癌患者中也观察到客观反应。未观察到与治疗相关的死亡[3]。

今年ASCO会议上，迈威更新了9MW2821的临床1/2期研究结果：在接受1.25mg/kg或以上的9MW2821治疗并可评估肿瘤评估的190例患者中，ORR和DCR分别为35.3%和78.4%。

在其他实体瘤如宫颈癌、食道癌和三阴性乳腺癌的患者中也观察到客观反应，9MW2821是第一个在颈癌、食道癌和三阴性乳腺癌患者中显示出抗肿瘤活性的Nectin-4靶向ADC（图4）[4]。

今年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上，迈威生物首次公布9MW2821的宫颈癌临床数据：37例可评估疗效的患者的ORR和DCR分别为40.54%和89.19%，其中1例完全缓解（2.70%），14例部分缓解（37.84%），中位PFS、OS和缓解持续时间（DOR）尚未达到，9MW2821在宫颈癌患者中具有可控的安全性和积极的治疗效果[5]。

SHR-A2102是由恒瑞医药自主研发且具有知识产权的靶向Nectin-4的ADC药物，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPi），可以抑制细胞黏附分子nectin-4的功能，用于治疗肺癌、食管癌等肿瘤，目前处于临床2期开发阶段。

今年4月份，SHR-A2102获得FDA授予快速通道资格（FTD），用于治疗晚期尿路上皮癌，有利于SHR-A2102加快推进临床试验以及上市注册进度。

结语

相比于ADC热门靶点HER2和Trop-2等，Nectin-4是一个小众而新星的靶点，不过随着维恩妥尤单抗的成功，Nectin-4赛道也热起来了。

除维恩妥尤单抗之外，迈威生物的9MW2821进展最快，有望成为首款获批上市的国产Nectin-4ADC药物。

参考文献

1.Astellas：Q1/FY2024FINANCIALRESULTSENDEDJUNE30,2024

2.ThomasPowles,M.D.et.al,EnfortumabVedotinandPembrolizumabinUntreatedAdvancedUrothelialCancer,NEnglJMed2024;390:875-888

3.659MOPreliminaryresultsfromaphaseI/IIstudyof9MW2821,anantibody-drugconjugatetargetingnectin-4,inpatientswithadvancedsolidtumors

4.9MW2821,anectin-4antibody-drugconjugate(ADC),inpatientswithadvancedsolidtumor:Resultsfromaphase1/2astudy.

5.《迈威生物靶向Nectin-4ADC全球首次公布宫颈癌临床数据，展现优异治疗潜力》同写意

（转自：新康界）