上海
在COVID-19大流行的背景下全球范围内的公共卫生系统面临着前所未有的挑战。尽管疫苗接种和抗病毒药物的应用显著降低了急性感染的致死率，但大量康复患者仍经历着SARS-CoV-2后遗症（Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 infection,PASC） 的长期健康问题。这些后遗症不仅包括呼吸道症状，还涉及广泛的全身性症状，严重影响了患者的生活质量。近年来，科学界逐渐意识到，PASC的主要病因可能与机体免疫反应的异常调节有关。在急性感染后的恢复阶段，部分患者会出现持续的炎症反应和器官功能障碍，尤其是在肺部，表现为呼吸困难、肺功能下降、影像学异常以及最终可能发展为肺纤维化（PASC-PF） 。这些现象的发生表明，尽管病毒已经从机体中清除，但免疫系统和受损的器官之间的复杂互动可能驱动了疾病的长期进展。
2024年9月4日，弗吉尼亚大学医学院孙杰 (Jie Sun)、臧充之 (Chongzhi Zang)联合Cedars-Sinai医疗中心Peter Chen在Nature杂志上发表了题为An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae的研究工作。该研究通过系统分析PASC患者的肺组织样本，结合小鼠模型，揭示了在PASC中，免疫系统与上皮祖细胞之间的异常相互作用是推动肺纤维化形成的关键因素。
研究团队对来自三个PASC患者队列的肺组织样本进行了深入的空间转录组学分析，并结合高分辨率成像技术，首次系统性地揭示了在PASC中，肺内驻留的CD8+ T细胞和巨噬细胞之间的相互作用如何导致纤维化的发生。具体而言，研究发现CD8+ T细胞在急性感染后期持续存在于肺组织中，并通过释放高水平的IFN-γ和TNF，活化了局部巨噬细胞。这些被激活的巨噬细胞随后持续释放IL-1β，这种炎症级联反应在局部形成了一个异常的免疫-上皮祖细胞生态位，阻碍正常的肺泡再生过程，并最终导致纤维化的发生。
为了验证在人类样本中发现的这些机制，研究团队比较了SARS-CoV-2感染不同小鼠品系以及PR8感染的模型，旨在找出最接近人类PASC病理特征的模型。实验结果表明，虽然SARS-CoV-2感染可以引发明显的急性炎症反应，但在多数小鼠品系中未能复制人类PASC的长期病理特征。相比之下，PR8 （H1N1流感病毒株） 感染的老年鼠展示出了与人类PASC患者更为相似的病理特征，包括明显的纤维化和异常的免疫-上皮祖细胞生态位形成。特别地，在PR8感染的老年鼠中，团队观察到了与人类PASC肺组织高度一致的转录组学变化。此外，这些小鼠的肺泡结构损伤严重，表现出类似于PASC患者的纤维化特征，进一步证明了PR8感染模型的临床相关性和实验结果的适用性。
基于此，研究团队对老年鼠在病毒感染中的特异性免疫反应进行了深入分析。与年轻小鼠相比，老年鼠的CD8+ T细胞表现出更持久且强烈的炎症反应，IFN-γ和TNF的表达水平更高且下调缓慢。这种持续的高水平炎症不仅促使巨噬细胞的长期激活，还导致纤维化相关基因的上调。而抗体删除CD8+ T细胞显著改善了老年鼠的肺泡再生能力，减轻了肺纤维化。这一发现确认了CD8+ T细胞在推动PASC相关纤维化过程中的重要作用。
随后，研究团队进一步探讨了炎症因子IFN-γ、TNF和IL-1β在纤维化进程中的具体作用。研究发现，中和抗体阻断IFN-γ和TNF信号显著减少巨噬细胞的激活，降低IL-1β的释放，从而减轻了纤维化的严重程度。直接中和IL-1β也显示出显著的效果。使用IL-1b中和抗体治疗的小鼠表现出纤维化进程的明显减缓，并恢复了肺泡上皮细胞的正常功能。组织学分析显示，治疗后的小鼠肺部纤维化区域显著减少，肺泡结构得以修复。这些结果支持了IL-1β在纤维化中的关键调控作用，并为临床干预提供了明确的治疗靶点。
该研究的重要意义在于揭示了在病毒性肺炎后遗症（特别是PASC）中，免疫系统与上皮祖细胞之间的异常互动是驱动纤维化的关键机制。这一发现不仅为理解PASC的病理生理学提供了新的视角，还为开发有效的治疗策略提供了坚实的基础。
弗吉尼亚大学孙杰教授，臧充之副教授和Cedars-Sinai医疗中心Peter Chen教授是本研究的共同通讯作者。弗吉尼亚大学的博士生Harish Narasimhan，In Su Cheon博士，钱伟 (Wei Qian) 博士，胡圣恩 (Sheng’en Shawn Hu) 博士和Cedars-Sinai医疗中心Tanyalak Parimon博士为文章的共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07926-8
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