新辅助化疗前后HER2表达状态的改变及临床意义

*仅供医学专业人士阅读参考

探究HER2阴性乳腺癌新辅助化疗后HER2表达状态的变化及其对预后的影响。

乳腺癌是一种具有显著生物学特征和不同预后的异质性肿瘤，乳腺癌患者的治疗决策主要依赖于评估其肿瘤的激素受体（HR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达状态。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%-25%[1]，这类乳腺癌更具侵袭性，患者预后较差。但是，以HER2为靶点的靶向治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。然而，随着对HER2的深入研究，发现HER2表达的异质性可能使得靶向治疗效果存在差异[2]。因此，正确理解和识别乳腺癌中HER2表达的异质性，对于为患者制定精准的治疗决策至关重要。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，一项研究回顾性地分析了新辅助化疗（NAC）后具有残留病灶（RD）的HER2阴性乳腺癌患者，其配对的治疗前和治疗后的HER2检测结果，旨在评估从原发灶到残留病灶期间HER2的变化及其对预后的影响（摘要号：583）[3]。本文将该研究相关内容整理如下，以飨读者。

研究背景

新型靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）在HER2低表达晚期乳腺癌中展现出显著的疗效。既往研究表明在复发/转移性乳腺癌中，HER2的表达状态可能会发生变化。然而关于HER2阴性早期乳腺癌中HER2表达状态改变的研究有限，且HER2表达状态的改变对于预后的影响尚不清楚。

研究目的

分析HER2阴性患者在接受新辅助化疗后HER2零表达或HER2低表达的变化情况，并评估其对预后的影响。

研究方法

·本研究对接受新辅助化疗后仍有残留病灶的HER2阴性乳腺癌患者进行了回顾性分析，这些患者都有治疗前后的配对HER2检测结果。

·描述从原发疾病到接受新辅助化疗后仍有残留疾病灶期间HER2的变化，并进行了logistic回归分析以识别与HER2表达状态改变的相关因素。

·采用Kaplan-Meier法和多元Cox回归进行生存分析。

研究结果

·共纳入571例新辅助化疗后有残留病灶的HER2阴性原发性乳腺癌患者，其中包括原发性HER2零表达（n=201，35.2%）和HER2低表达（n=370，64.8%）。394例（69.0%）患者为HR阳性。

·HER2状态的整体变化率为32.4%（1.1%从HER2阴性变为HER2阳性，15.4%从HER2低表达变为HER2零表达，15.9%从HER2零表达变为HER2低表达）。

图1.HER2表达状态从原发病灶到残留病灶的改变

·多变量logistic回归分析显示，新辅助化疗前患者HR表达状态为阳性与接受新辅助化疗后HER2零表达变为HER2低表达显著相关（OR=3.436，P<0.0001）。

·中位随访时间为50.0个月。

·在原发性HER2零表达患者中，与治疗前后维持HER2零表达相比，治疗后HER2零表达变为HER2低表达与更好的无病生存期（DFS）显著相关（HR=0.49，P=0.01），校正后4年DFS率分别为55.7%和80.1%（Log-rank P=0.033）。

·在原发性HER2零表达且HR阳性患者中，与治疗前后持续HER2零表达相比，治疗后HER2零表达转变为HER2低表达的无病生存期（DFS）显著延长（Log-rank P=0.037），而HR阴性患者则未观察到这种趋势。

图2.Kaplan-Meier生存曲线

研究结论

·近1/3的HER2阴性患者在接受新辅助化疗后出现了HER2零表达或HER2低表达的变化。

·在原发性HER2零表达的患者中，HER2零表达到低表达的改变与更好的DFS相关，尤其在HR阳性患者中更为显著。

·这一结果为抗HER2 ADC在NAC后残留疾病患者辅助治疗中的潜在应用提供了有价值的参考。

讨论与思考

NAC是局部晚期乳腺癌的标准治疗方案[4]。然而，NAC后残留肿瘤病灶中HER2表达状态可能会出现改变，这些改变与患者预后之间的潜在关联一直是医学界探讨的热点。特别是对于HER2零表达和HER2低表达的乳腺癌患者，其在NAC后HER2表达状态的转变尚未得到详尽的评估和分析。European Journal of Cancer发表的一项韩国研究[5]总共纳入650名HER2零表达的患者和638名HER2低表达的患者。原发性HER2零表达的患者中，有68%的患者在NAC后HER2状态不变，而29%的患者HER2状态变为低表达；在原发性HER2低表达的患者中，32%的患者在NAC后HER2状态从低表达变为零表达，而59%的患者HER2状态保持不变。证实了HER2阴性乳腺癌患者的HER2表达状态存在时间上的异质性。

目前，有部分研究报告了NAC后HER2表达状态发生变化对疾病预后的影响。Miglietta等人的研究提示与NAC前后HER2状态一致的患者相比，HER2状态的改变与DFS之间没有显著的关联（恒定HER2低表达vs HER2低表达到零表达，p=0.23；恒定HER2零表达vs HER2零表达到低表达，p=0.77）[6]。相反，在2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，德国乳腺组（GBG）提出了新的发现，表明相对于恒定HER2低表达组，从HER2零表达变为HER2低表达与无侵袭性DFS（iDFS）降低显著相关（恒定HER2低表达vs HER2零表达至低表达，HR 1.43；95%CI，1.01–2.01；p=0.04）[7]。而在本研究中发现在HR阳性患者中，HER2零表达到低表达的改变与更好的DFS相关。这些研究结果表明关于NAC后HER2状态改变与患者预后之间关系存在争议性，目前尚未形成一致的结论。这也提示在对HER2阴性乳腺癌进行诊疗的过程中需要密切监测患者HER2表达状态的变化，并根据患者的特定情况进行治疗决策。

参考文献：

[1]Gion M, Trapani D, Cortés A, et al. Systemic Therapy for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Moving Into a New Era. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:1-11.

[2]商久妍,贾珂琪,郭启涛,等.乳腺癌HER-2表达异质性的研究进展及临床意义[J].临床与实验病理学杂志,2023,39(03):339-342.

[3]Chen X, ji L, Qian XY, et al. Evolution and prognostic significance of HER-2 changes from primary to residual disease in patients with HER-2–negative breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy. 2024 ASCO. 583.

[4]《CSCO乳腺癌诊疗指南2024》

[5]Kang S,et al. Prognostic implications of HER2 changes after neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2-zero and HER2-low breast cancer.Eur J Cancer.2023 Sep;191:112956.

[6]Miglietta F,et al.HER2-low-positive breast cancer: evolution from primary tumor to residual disease after neoadjuvant treatment. NPJ Breast Cancer. 2022 May 20;8(1):66.

[7]Denkert C,Martin M, Untch M,et al. Abstract HER2-06:HER2-06 outcome analysis of HER2-zero or HER2-low hor.mone receptor-positive (HR+)breast cancer patients-characterization of the molecular phenotype in combinationwith molecular subtyping.HER2-06-HER2-Cancer Res2023;83(5_Supplement). https://doi.org/10.1158/1538-7445.Sabcs22-her2-06.

审批编号：CN-142228 有效期至：2025-8-25
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