梅恒教授谈原发免疫性血小板减少症的诊疗新突破

在全球医疗领域，原发免疫性血小板减少症（ITP）正成为越来越多专家关注的焦点。作为临床上最常见的获得性自身免疫性出血性疾病，ITP的复杂发病机制和多样化治疗方案一直吸引着医学研究者的目光。

华中科技大学附属协和医院梅恒教授深耕ITP诊疗与研究多年，其对ITP发病机制的独到见解和在治疗方法上的创新实践，为无数患者带来了希望。本篇采访介绍了梅恒教授在ITP领域的研究成果和临床经验，探讨他在个体化治疗、二线治疗策略以及新药研发方面的独特贡献。

Q1：随着国内外对原发免疫性血小板减少症（ITP）发病机制和治疗领域的不断探索，目前ITP的临床诊疗受到广泛关注，请您分享一下ITP的诊疗经验。

ITP是一种原发性免疫性血小板减少症，是临床上最常见的获得性自身免疫性出血性疾病。其发病机制复杂，目前尚未完全明确，可能的原因包括巨核细胞分化异常以及B细胞、T细胞等免疫细胞失衡引起的免疫性损伤。ITP在中国的发病率尚无明确数据，但根据欧美的数据，发病率最高可达10/10万，尤以年轻女性和老年男性较为常见。

原发性免疫性血小板减少症是最常见的形式，此外还有约20%的病例由药物、免疫性疾病等继发原因引起。因此，ITP的治疗需强调个体化原则，鼓励患者与医生共同决策。对于血小板计数大于3万且无出血表现、无增加出血风险因素的患者，中国专家共识建议随访观察。如果患者有活动性出血症状，不论血小板减少程度，都应开始治疗。

对于60岁以上的患者或有其他合并症（如糖尿病、消化道疾病、抗凝治疗等）的患者，出血风险更高，需维持更高水平的血小板计数。当前指南推荐的一线治疗方案仍以激素为主，包括常规标准剂量泼尼松和大剂量地塞米松方案。地塞米松方案因为起效快且持续反应率高，在侯明教授牵头的临床试验完成后，首先写入中国指南，并获国际指南推荐。

在二线治疗方面，近年来最大的进展是血小板生成素受体激动剂（如艾曲泊帕、阿伐曲泊帕）的出现，成为二线治疗的首选。其他二线治疗还包括利妥昔单抗、脾切除及联合治疗。

大约20%的ITP患者对一线治疗无效，多在激素减停后复发。对于激素耐药患者，二线治疗中以艾曲泊帕、阿伐曲泊帕为代表的泊帕类药物应用最为广泛。目前尚无确凿的头对头研究比较不同泊帕类药物的疗效。我们在2020年发表的研究显示，重组TPO的升血小板速度可能更快。此外，艾曲泊帕因其化学结构与金属阳离子螯合，使用时需空腹，以避免食物或药物影响其疗效。

结合中国人的特点，阿伐曲泊帕在肝脏毒性方面有一定优势。2023年完成的阿伐曲泊帕治疗成人慢性ITP的中国Ⅲ期临床研究显示，其升血小板效率较高，达到77.1%，且安全性良好，不影响肝功能，不与食物或药物相互作用。

TPO受体激动剂的选择主要由患者和医生共同决定。对于仅需升血小板的新诊断患者，各种TPO受体激动剂均有效，且疗效和安全性相似。对于慢性ITP患者，如需更换TPO受体激动剂，应根据不良反应（如肝脏损害、血小板波动、使用不便、无效或失去应答等）进行调整，并保证轮换后的有效率。

在药物减停方面，一般建议血小板计数在10万以上时开始减停，并维持较长时间，最好达到一年以上再进行减停。对于有特定饮食需求的患者，阿伐曲泊帕可能比艾曲泊帕更好，因为其对肝脏毒性较小。

在极少数情况下，妊娠相关的ITP患者也会使用海曲泊帕。我的一些患者在妊娠中晚期使用了海曲泊帕，结果顺利分娩，胎儿未见显著影响，但还需进一步循证研究。目前，仅侯明教授团队研究了重组TPO对孕期患者的使用，显示无较大副反应且疗效较好。

Q2：随着TPO-RAs药物的应用，ITP患者生活质量显著提高，您认为临床关于ITP患者的治疗目前还存在哪些未满足的临床需求？

近五年来，ITP诊治领域取得了显著进展，特别是在治疗药物方面。目前中国市场上的药物包括艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗米司亭以及传统的rhTPO，未来还会有芦曲泊帕等新药上市。药物种类的增加显著提升了患者的生活质量。过去使用激素治疗常导致高血压、糖尿病以及消化道损伤，尤其对年轻女性患者的面容影响较大，生活质量较低。如今新药的问世带来了显著疗效。

然而，目前TPO-RAs类药物主要用于二线治疗。我们设想未来能否在某些特殊人群中开展一线治疗或联合一线治疗，以进一步提高疗效并减少并发症。

其次，在二线治疗中，我们需要探讨哪些患者对特定药物反应更好，以及旧药是否能与TPO-RAs类药物联合使用。这方面需要更多高水平的循证临床试验来验证。北大张晓辉教授在联合治疗方面做了很多研究，但仍需进一步的高级别临床实验来确认。

第三，如何实现治疗有效患者的停药也是尚未完全解决的问题。我们希望患者能够实现treatment-free的反应，需要像慢性粒细胞白血病那样进行停药研究，这也是非常重要的领域。

第四，对于疗效不佳的患者，前面提到可以在不同的TPO-RAs之间进行轮换。如何进行换药的研究也是一个值得探索的方向。总体来说，在提升患者整体安全性的基础上，我们需要进一步探索精准诊断和精准用药，这是至关重要的。

此外，我们也呼吁在医疗保险上对这些新药给予更多支持，减少患者在使用药物过程中的经济负担，这也是非常关键的。

Q3：您既往开展了阿伐曲泊帕用于成人慢性ITP治疗的三期研究，请您分享一下相关经验和治疗进展。

下面我来分享一下我们在中国开展的阿伐曲泊帕注册临床研究的相关工作。

我们首次接触阿伐曲泊帕是在2018年德国柏林的ISTH会议上。会议上，国际学者已在临床使用该药，并且从有效性上看，阿伐曲泊帕的效果似乎优于艾曲泊帕，升板速度更快。回国后，我们有幸参与了阿伐曲泊帕在中国的注册临床研究。

整个研究历时两年，共筛选了102例患者，最终完成用药的有74例患者，其中48例使用了阿伐曲泊帕，24例为安慰剂对照组。研究的主要终点是第六周时血小板反应率能维持在5万以上。结果显示，实验组的应答率达到了77.08%，而对照组只有7.69%，差异显著。此外，我们观察到实验组的血小板上升时间，从第5天到第14天，患者的血小板水平整体维持在5万以上。

研究设计中，我们的起始剂量为20 mg/d。如果血小板计数低于50×10^9/L，我们将剂量增加到40 mg/d；如果超过上限250×10^9/L，则减量或停药。研究中最高剂量使用到40 mg/d，最低剂量为20 mg/d。总体来看，实验组和对照组在安全事件上没有显著差异。

综上所述，阿伐曲泊帕具有良好的升板效果，特别是快速升板，同时具有较好的稳定性，无显著不良反应。相关研究结果已于去年发表在《Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis(RPTH)》杂志上，受到了国际同行的关注。这一药物近期将在中国上市，使患者能够更加合理地使用这一类药物。

Q4：除ITP患者外，血小板减少症常发生于肿瘤治疗期间，会导致肿瘤患者治疗进程中止或者用药减量，影响患者预后。请您谈一谈肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）的临床现状，并结合诊疗经验给予一些管理建议。

肿瘤治疗引起的血小板减少症（CTIT）近年来越来越受到关注，因为肿瘤患者数量增加，治疗药物种类也不断增多。2020年之前，我们称之为化疗所致的血小板减少（CIT）。如今，这一名称已经扩展为肿瘤治疗所致血小板减少症（Cancer Treatment- Induced Thrombocytopenia（CTIT）），涵盖化疗、靶向治疗、放疗以及免疫治疗等各种抗肿瘤治疗所导致的血小板减少。

对于CTIT的治疗，目前国内主要遵循的是中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的2023版管理指南，具体包括预防和治疗两个方面。

预防

如果血小板计数<100×10^9/L且有出血，需要输注血小板或联合使用升板药物治疗；

如果无出血但血小板计数<75×10^9/L，也建议进行升板治疗，这是基于实体瘤专家的经验建议；

如果在上一周期治疗中已经发生CTIT且血小板计数<50×10^9/L，下一周期治疗需要进行二级预防，使用早期促血小板生成药物；

上一周期血小板计数最低值≥50×10^9/L但<75×10^9/L的患者，若存在出血高风险因素（如既往有出血史、接受过含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷等药物治疗，或接受过放疗），也需要进行升板药物预防。

治疗

过去通常使用白介素-11和重组TPO，这两种药物需要静脉或皮下注射，给患者带来不便，同时白介素-11还可能引起水钠潴留和心率失常等风险，安全性较低；

TPO受体激动剂被寄予厚望，包括阿伐曲泊帕、海曲泊帕、罗米司亭和芦曲泊帕，这些药物可以联合使用进行治疗；

目前国际上已有艾曲泊帕的相关研究，但未成功，而阿伐曲泊帕和罗米司亭则显示出更大的潜力。

国内专家学者也在关注移植后血小板减少的问题。回顾性研究显示，移植后的患者使用阿伐曲泊帕起始剂量为20 mg/d，根据患者血小板水平调整剂量，连续使用七天后，68.9%的患者脱离了输血小板的水平，CR率达到39.3%，血小板计数在连续使用七天后达到了5万以上。获得ORR和CR的中位时间分别为21天和25天。阿伐曲泊帕在治疗期间不仅疗效显著，耐受性也很好，没有严重不良事件发生。

我们还需要更多前瞻性的头对头研究来进一步比较药物的疗效。近年来，CTIT相关指南如《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2023版）》和《肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症管理中国专家共识》对阿伐曲泊帕的推荐，进一步支持了其在CTIT治疗中的应用。

梅恒

教授 主任医师‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

国家杰青获得者

教育部青年长江学者

华中科技大学附属协和医院血液科主任

湖北省肿瘤疾病细胞治疗临床医学中心主任

中华血液学会青年委员会副主任委员

中国病理生理学会实验血液学专委会副主委

中国研究型医院细胞研究与治疗委员会副主委

中国老年血液学会常委

《British Journal of Haematology》副主编、《血栓与止血学》副主编、《中华血液学杂志》、《白血病淋巴瘤》、《临床血液学杂志》编委。主要从事血液肿瘤及出凝血疾病临床与基础研究，主持国基金重点项目、科技部重点研发等10余项，发表第一及通讯SCI 论文60余篇，授权发明专利10余项，参编《邓家栋临床血液学》、《血液病诊断及疗效标准》、参译《威廉姆斯血液学》。

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

编辑 | 朱慧雅